Τι σημαίνει να είσαι ερευνητής: Οι άνθρωποι που μετατρέπουν τη γνώση σε ελπίδα για τους ασθενείς
Πίσω από κάθε νέα θεραπεία υπάρχουν χρόνια έρευνας. Υπάρχουν πειράματα που πέτυχαν και πολύ περισσότερα που δεν πέτυχαν, ατελείωτες ώρες στο εργαστήριο, μικρές ανακαλύψεις που κάποτε μπορεί να αποδειχθούν μεγάλες και άνθρωποι που επιμένουν να αναζητούν απαντήσεις. Γιατί στο τέλος αυτής της διαδρομής υπάρχει πάντα ένας ασθενής που περιμένει κάτι καλύτερο.
Αυτή η συνέντευξη είναι μεγάλη σε έκταση. Και αυτό δεν είναι τυχαίο. Δεν έχει μία φωνή, αλλά τέσσερις. Είναι ουσιαστικά μια συνέντευξη στο newsbeast γραμμένη από τέσσερα μέλη της ερευνητικής ομάδας του ΕΚΕΒΕ «Αλέξανδρος Φλέμιγκ», τέσσερις ανθρώπους με διαφορετικό ρόλο αλλά κοινό επιστημονικό στόχο: τον Δρ. Ευθύμη Σκουλάκη, Διευθυντή Ερευνών του Ινστιτούτου Βασικής Βιοϊατρικής Έρευνας, την Ειρήνη-Μαρία Γεωργαντά, μεταδιδακτορική ερευνήτρια, την Καλλιόπη Ατσόνιου, υποψήφια διδάκτορα της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, και τη Μάρω Λοΐζου, τεχνικό του εργαστηρίου.
Τέσσερις διαφορετικές θέσεις μέσα στο ίδιο εργαστήριο, τέσσερις διαφορετικές ματιές πάνω στην ίδια αγωνία: πώς η γνώση μπορεί να φύγει κάποτε από τον πάγκο του εργαστηρίου και να φτάσει στον άνθρωπο που τη χρειάζεται.
Με αφετηρία τη Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF1), η ομάδα μάς βάζει στον πραγματικό κόσμο της βιοϊατρικής έρευνας και εξηγεί πώς η μελέτη ενός γονιδίου και των διαφορετικών μεταλλάξεών του μπορεί, βήμα βήμα, να οδηγήσει σε καλύτερη πρόγνωση, πιο στοχευμένη φροντίδα και νέες θεραπευτικές προοπτικές.
Αλλά η συζήτηση δεν μένει στη Νευροϊνωμάτωση. Μιλά για τη γενετική και την εξατομικευμένη ιατρική, για τις δυνατότητες της τεχνητής νοημοσύνης, για το πού μπορεί να φτάσει η γονιδιακή θεραπεία, για όσα γνωρίζουμε σήμερα αλλά και για όλα εκείνα που η επιστήμη εξακολουθεί να μην μπορεί να απαντήσει.
Και κυρίως μιλά για κάτι που σπάνια βλέπουμε όταν διαβάζουμε απλώς την είδηση μιας επιστημονικής ανακάλυψης: τους ανθρώπους πίσω από αυτήν.
Ξεκινώντας τη συζήτησή μας, θα ήθελα να μας περιγράψετε ποια είναι η φύση της εργασίας που κάνει κάθε μέλος της ομάδας σας; Να μας συστηθείτε!
Ειρήνη Γεωργαντά:
Είμαι μεταδιδακτορική ερευνήτρια στο ΕΚΕΒΕ «Αλέξανδρος Φλέμιγκ», στην ερευνητική ομάδα του Δρ. Ευθυμίου Σκουλάκη, και μελετώ πώς οι γενετικές αλλαγές επηρεάζουν την ανάπτυξη και τη λειτουργία του εγκεφάλου. Τα ερευνητικά μου ενδιαφέροντα επικεντρώνονται στη Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF1). Χρησιμοποιώντας πρότυπους οργανισμούς, όπως η Δροσόφιλα και το ποντίκι, διερευνώ πώς συγκεκριμένες μεταλλάξεις επηρεάζουν τη λειτουργία των νευρικών κυττάρων και των νευρωνικών κυκλωμάτων, με στόχο την καλύτερη κατανόηση των βιολογικών μηχανισμών πίσω από τις συμπεριφορικές και γνωσιακές δυσκολίες σε ασθενείς με NF1. Πιστεύω ότι η βασική έρευνα αποτελεί το πρώτο και απαραίτητο βήμα για την ανάπτυξη αποτελεσματικότερων θεραπειών και για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ανθρώπων με NF1 και συναφείς νευροαναπτυξιακές διαταραχές.
Καλλιόπη Ατσόνιου :
Είμαι υποψήφια διδάκτωρ στην Ιατρική Σχολή του ΕΚΠΑ και διεξάγω την έρευνά μου στο ΕΚΕΒΕ «Αλ. Φλέμινγκ», στο εργαστήριο του Δρ. Ευθυμίου Σκουλάκη. Η έρευνά μου επικεντρώνεται στις διαταραχές ύπνου που συνοδεύουν τη Νευροϊνωμάτωση τύπου 1, με στόχο τη συσχέτιση γονοτύπου-φαινοτύπου, δηλαδή τη σύνδεση συγκεκριμένων γενετικών μεταλλάξεων με τα κλινικά συμπτώματα των ασθενών. Μελετώ, στο μοντέλο της Δροσόφιλας, πώς μεταλλάξεις σε συντηρημένες περιοχές του γονιδίου NF1 συνδέονται με συγκεκριμένες διαταραχές ύπνου. Στόχος μας είναι να κατανοήσουμε τους μοριακούς μηχανισμούς πίσω από την κλινική μεταβλητότητα μεταξύ ασθενών ως προς τις διαταραχές ύπνου, ανοίγοντας τον δρόμο για ακριβέστερη πρόγνωση βάσει γονοτύπου και για την ανάπτυξη στοχευμένων, εξατομικευμένων θεραπειών.
Μάρω Λοΐζου:
Είμαι τεχνικός στο εργαστήριο Σκουλάκη. Φροντίζω για τη διαβίωση του ζωικού μας μοντέλου (Drosophila melanogaster), παρασκευάζοντας συγκεκριμένο θρεπτικό υλικό, διασφαλίζοντας την ποιότητα και τη σταθερότητα της σύνθεσης έτσι ώστε να μπορούμε να συγκρίνουμε την έκφανση των μεταλλάξεων που μελετάμε κάτω από σταθερές διατροφικές και περιβαλλοντολογικές συνθήκες. Τα τεχνικά μου καθήκοντα επεκτείνονται επίσης στην προετοιμασία δειγμάτων και την μοριακή γονοτύπηση των ποντικών με μεταλλάξεις στο γονίδιο NF1 που χρησιμοποιούνται για περαιτέρω μοριακές και συμπεριφορικές μέλετες και μοριακές αναλύσεις.
Ευθύμης Σκουλάκης:
Είμαι Διευθυντής Ερευνών του Ινστιτούτου Βασικής Βιοϊατρικής Έρευνας (IFBR) στο ΕΚΕΒΕ «Αλέξανδρος Φλέμιγκ», με αποστολή τη διαλεύκανση της μοριακής και κυτταρικής βάσης των ασθενειών, την ανάπτυξη ζωικών μοντέλων ανθρώπινων παθήσεων και την προαγωγή επιστημονικής και τεχνολογικής αριστείας και καινοτόμων εφαρμογών στις Βιοϊατρικές Επιστήμες και τη Βιοτεχνολογία.
Ο μακροπρόθεσμος στόχος του εργαστηρίου μας είναι ο προσδιορισμός των μοριακών μηχανισμών με τους οποίους οι νευρώνες λαμβάνουν και διαβιβάζουν σήματα απαραίτητα για την απόκτηση, αποθήκευση και ανάκτηση πληροφοριών. Χρησιμοποιούμε τη Δροσόφιλα και τον ποντικό ως μοντέλα για τη διερεύνηση της νευρωνικής λειτουργίας και του πώς αυτή μεταβάλλεται σε γνωστικές, νευροαναπτυξιακές και νευροεκφυλιστικές παθήσεις, στοχεύοντας στη διαλεύκανση της μοριακής τους βάσης. Εδώ και περίπου δύο δεκαετίες εστιάζουμε σε όχι και τόσο σπάνιες νευροαναπτυξιακές παθήσεις, όπως το σύνδρομο Εύθραυστου Χ και η Νευροϊνωμάτωση τύπου 1, έργο στο οποίο έχουν συμβάλει, πέρα από τη σημερινή ομάδα, πολλοί μεταπτυχιακοί και διδακτορικοί φοιτητές και μεταδιδάκτορες.
Το πεδίο έρευνάς σας είναι η νευροϊνωμάτωση: γιατί παραμένει τόσο άγνωστη στο ευρύ κοινό;
Η νευροϊνωμάτωση είναι μια γενετική πάθηση που επηρεάζει κυρίως το νευρικό σύστημα και το δέρμα, αλλά μπορεί να αγγίξει και άλλα όργανα του σώματος. Η πιο συχνή μορφή της ονομάζεται Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF1) και οφείλεται σε ένα ελάττωμα σε ένα συγκεκριμένο γονίδιο — το γονίδιο NF1. Η NF1 μεταδίδεται κληρονομικά, αλλά με έναν ιδιαίτερο τρόπο: αρκεί να φέρει κανείς το ελαττωματικό γονίδιο από έναν μόνο γονέα για να εκδηλώσει τη νόσο. Δεν χρειάζεται να το έχουν και οι δύο γονείς. Η NF1 δεν είναι ούτε μεταδοτική ούτε αναπόφευκτα σοβαρή.
Αυτό που κάνει τη NF1 ακόμα πιο ιδιαίτερη είναι ότι περίπου οι μισοί ασθενείς δεν έχουν κανένα οικογενειακό ιστορικό. Στις περιπτώσεις αυτές, το γενετικό ελάττωμα εμφανίζεται για πρώτη φορά στον ίδιο τον ασθενή, χωρίς να το έχει κληρονομήσει από τους γονείς του. Το γονίδιο NF1 είναι ένα από τα μεγαλύτερα του ανθρώπινου γονιδιώματος, που το καθιστά ιδιαίτερα επιρρεπές στη συσσώρευση μεταλλάξεων. Έως τα τέλη του 2023, είχαν καταγραφεί περισσότερες από 5.000 διακριτές παθογόνες ή πιθανώς παθογόνες παραλλαγές. Αυτή η εκτεταμένη ετερογένεια αντικατοπτρίζεται στην εξαιρετικά μεταβλητή κλινική εικόνα και διεισδυτικότητα της νόσου και είναι ο λόγος που κανένας ασθενής δεν μοιάζει ακριβώς με τον άλλον. Η νόσος μπορεί να είναι πολύ ήπια σε κάποιους και πιο σοβαρή σε άλλους, ακόμα και μέσα στην ίδια οικογένεια.
Τα συνηθέστερα συμπτώματα είναι: Καφέ κηλίδες στο δέρμα («café-au-lait»): Ανοιχτόχρωμες καφέ κηλίδες («café-au-lait») που είναι συνήθως το πρώτο σημάδι της νόσου και εμφανίζονται από τη βρεφική ηλικία. Νευροϊνώματα: Μικροί καλοήθεις όγκοι που σχηματίζονται κάτω από το δέρμα ή επάνω του, κατά μήκος των νεύρων. Είναι αβλαβείς στις περισσότερες περιπτώσεις, αλλά μπορεί να γίνουν ενοχλητικοί. Οζίδια Lisch: Μικρές, αβλαβείς κηλίδες στην ίριδα (το χρωματιστό μέρος του ματιού), ορατές μόνο με ειδικό οφθαλμολογικό εξοπλισμό. Αποτελούν σημαντικό διαγνωστικό εύρημα. Γλοιώματα οπτικής οδού: Όγκοι που μπορεί να αναπτυχθούν κοντά στα νεύρα της όρασης και σε ορισμένες περιπτώσεις να την επηρεάσουν σοβαρά. Σκελετικά προβλήματα: Σκολίωση (στρέβλωση της σπονδυλικής στήλης) ή άλλες ανωμαλίες των οστών, αλλά και σχετικά κοντό ανάστημα. Μαθησιακές δυσκολίες: Πολλοί ασθενείς αντιμετωπίζουν δυσκολίες στη μάθηση, εμφανίζουν διάσπαση προσοχής, ακόμα και συμπτώματα στο φάσμα του αυτισμού, χωρίς αυτό να σημαίνει μειωμένη νοημοσύνη, και ελλειμματικό ή άστατο ύπνο.
H μεγάλη ποικιλομορφία στην κλινική εικόνα είναι ένας από τους λόγους για τους οποίους η NF1 συχνά παραμένει χωρίς οριστική διάγνωση και δεν είναι ιδιαίτερα γνωστή στο ευρύ κοινό, θεωρούμενη ότι ανήκει στα λεγόμενα «αόρατα νοσήματα». Πολλές από τις επιπτώσεις της δεν είναι άμεσα εμφανείς, ενώ οι ασθενείς μπορεί να αντιμετωπίζουν δυσκολίες στη συμπεριφορά ή στην καθημερινή λειτουργικότητα που δεν γίνονται εύκολα αντιληπτές από το περιβάλλον τους. Επιπλέον, για πολλά χρόνια η επιστημονική και δημόσια συζήτηση επικεντρωνόταν περισσότερο στις ορατές ή ιατρικές εκδηλώσεις της νόσου και λιγότερο στην αυπνία, τις ις γνωσιακές, ψυχολογικές και κοινωνικές διαστάσεις της. Σήμερα γνωρίζουμε ότι η Νευροϊνωμάτωση επηρεάζει όχι μόνο την υγεία αλλά και την εκπαίδευση, την εργασία και συνολικά την ποιότητα ζωής των ασθενών και των οικογενειών τους. Για αυτόν τον λόγο, η ενημέρωση του κοινού είναι εξίσου σημαντική με την επιστημονική έρευνα.
Πόσο συχνή είναι τελικά αυτή η πάθηση;
Η NF1 εμφανίζεται περίπου σε 1 στα 2.500-3.000 άτομα παγκοσμίως. Αυτό σημαίνει ότι αποτελεί ένα από τα συχνότερα μονογονιδιακά γενετικά νοσήματα στον άνθρωπο. Παρ’ όλα αυτά, η νόσος συχνά χαρακτηρίζεται ως «σπάνια», κυρίως επειδή δεν είναι ευρέως γνωστή στο κοινό και επειδή οι εκφάνσεις της διαφέρουν σημαντικά από άτομο σε άτομο.
Πολλοί ασθενείς μπορεί να έχουν ήπια συμπτώματα και να παραμένουν αδιάγνωστοι ή να διαγιγνώσκονται αρκετά αργότερα στη ζωή τους. Κατ’ αναλογία, στην Ελλάδα σήμερα οι ασθενείς εκτιμώνται στους 3500-4000, αν και αντιλαμβανόμαστε ότι ο αριθμός των καταγεγραμμένων ατόμων που ζούν με Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 στην χώρα μας είναι πολύ μικρότερος. Η μεγάλη απόκλιση από τον αναμενόμενο αριθμό ασθενών υπογραμμίζει τη σημασία της ενημέρωσης και της έγκαιρης διάγνωσης. Παρότι δεν πρόκειται για ένα τόσο «σπάνιο» νόσημα, πολίτες αλλά και γιατροί δεν είναι εξοικειωμένοι με όλες τις πιθανές εκδηλώσεις του, γεγονός που μπορεί να καθυστερήσει τη διάγνωση και την κατάλληλη υποστήριξη των ασθενών.
Πόσο δύσκολη είναι η έγκαιρη διάγνωση στην Ελλάδα;
Η απάντηση στο ερώτημα εξαρτάται από το τι εννοούμε ως «έγκαιρη». Οι νεογνολόγοι και οι παιδίατροι αναγνωρίζουν συνήθως τις café-au-lait κηλίδες ως χαρακτηριστικό εύρημα της νόσου. Ωστόσο, η πρόγνωση για την εξέλιξή της δεν είναι ποτέ απλή υπόθεση.
Άλλες εκδηλώσεις εμφανίζονται στην πρώιμη παιδική ηλικία, άλλες στην εφηβεία και άλλες ακόμα και στην ενήλικη ζωή. Η έντονη ετερογένεια των συμπτωμάτων, που επίσης ποικίλλει σημαντικά από άτομο σε άτομο, περιπλέκει περαιτέρω την εικόνα. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα όταν τα πρώτα σημάδια αφορούν μαθησιακές δυσκολίες ή συμπεριφορικές διαταραχές, όπου η σύνδεση με τη NF1 δεν είναι άμεση ούτε αυτονόητη. Η καθυστερημένη διάγνωση στερεί από το παιδί και την οικογένειά του την έγκαιρη παρακολούθηση, παρέμβαση και υποστήριξη που θα μπορούσαν να βελτιώσουν την πορεία της νόσου και την ποιότητα ζωής ασθενών και φροντιστών.
Η πρόγνωση μπορεί να βελτιωθεί σημαντικά (ιδίως στις de novo περιπτώσεις χωρίς οικογενειακό ιστορικό) εάν η μετάλλαξη εντοπιστεί έγκαιρα μέσω αλληλούχησης του γονιδίου NF1 και συναφών γονιδίων σε βρέφη ή παιδιά με υποψία νόσου ή και σε έφηβους και ενήλικες που δεν έτυχαν έγκαιρής διάγνωσης. Επιπλέον, επειδή η NF1 είναι αυτοσωμική επικρατής πάθηση, 1 στα 2 παιδιά ασθενούς κληρονομεί το μεταλλαγμένο γονίδιο. Ο στοχευμένος προγεννητικός έλεγχος μπορεί να ενημερώσει τους γονείς εάν το έμβρυο θα αναπτύξει τη νόσο και ποια είναι η αναμενόμενη σοβαρότητά της, επιτρέποντας έτσι την έγκαιρη προετοιμασία και υποστήριξη.
Παρά τη διαθεσιμότητα των εργαλείων, σημαντικά εμπόδια παραμένουν: το κόστος, η γεωγραφική απόσταση και οι ανισότητες στην πρόσβαση στις υπηρεσίες υγείας. Ο γενετικός έλεγχος πρέπει να είναι προσβάσιμος σε κάθε οικογένεια που τον χρειάζεται, ανεξάρτητα από τον τόπο διαμονής ή την οικονομική κατάσταση. Η γενετική γνώση δεν μπορεί να παραμένει προνόμιο των λίγων.
Ποιες είναι οι μεγαλύτερες καθημερινές δυσκολίες που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς;
Αν και το ερώτημα θα ήταν καλύτερα να απευθυνόταν σε ασθενείς, θα προσπαθήσουμε να αποδώσουμε πως το κατανοούμε εμείς. Οι δυσκολίες που αντιμετωπίζουν άτομα που ζουν με NF1 διαφέρουν σημαντικά από ασθενή σε ασθενή, αλλά η ασθένεια φαίνεται να επηρεάζει την καθημερινότητα συχνά με τρόπους που δεν είναι ορατοί.
Ο χρόνιος πόνος είναι συχνός, ιδίως όταν νευροϊνώματα πιέζουν νεύρα ή γύρω ιστούς και συνοδεύεται συχνά από κόπωση που υποτιμάται από το περιβάλλον. Τα δερματικά νευροϊνώματα, που σε μερικούς ασθενείς φτάνουν τις εκατοντάδες, προκαλούν κνησμό, ευαισθησία και δυσφορία ακόμα και με τα ρούχα. Σκελετικές ανωμαλίες και σκολίωση επηρεάζουν τη στάση, την ισορροπία και την κινητικότητα, ενώ προβλήματα στην οπτική οδό μπορεί να δυσκολεύουν την οδήγηση, την ανάγνωση ή την εργασία σε οθόνη.
Εικάζουμε ότι ίσως το πιο δύσκολο να διαχειριστεί κανείς είναι πόσο απρόβλεπτη είναι η ίδια η NF1. Κανείς δεν ξέρει αν ένα νευροϊνωμα θα μεγαλώσει, αν θα εμφανιστούν νέα συμπτώματα, ή αν μια καλοήθης αλλοίωση θα μετατραπεί σε κακόηθη. Αυτή η αβεβαιότητα πρέπει να είναι από μόνη της μια καθημερινή επιβάρυνση που δύσκολα θα αποτυπώνεται σε ιατρικό φάκελο. Στους ενήλικες, άγχος και κατάθλιψη είναι συχνότερα από ό,τι στον γενικό πληθυσμό πολλές φορές λόγω της αβεβαιότητας για την εξέλιξη της νόσου.
Μία πιο «αόρατη» αλλά επιβαρυντική έκφανση της νόσου είναι οι Νευροαναπτυξιακές και γνωστικές δυσκολίες. 50–80% των παιδιών με NF1 εμφανίζουν μαθησιακές δυσκολίες στη γλώσσα, τα μαθηματικά ή την οπτικοχωρική επεξεργασία, όχι λόγω χαμηλής νοημοσύνης, αλλά λόγω διαφορετικού τρόπου επεξεργασίας της πληροφορίας. Διάσπαση προσοχής εμφανίζεται με πολύ υψηλότερη συχνότητα από ό,τι στον γενικό πληθυσμό, δυσκολεύοντας την οργάνωση, τη συγκέντρωση και την εκτέλεση καθημερινών εργασιών. Ελλείμματα στις εκτελεστικές λειτουργίες όπως ο προγραμματισμός, διαχείριση χρόνου, επίλυση σύνθετων προβλημάτων, κ.α., επηρεάζουν την αυτονομία και την επαγγελματική αποκατάσταση. Προβλήματα ύπνου, συχνά αναφερόμενα αλλά ελάχιστα μελετημένα, επιδεινώνουν όλα τα παραπάνω.
Στην εκπαίδευση και κατά συνέπεια στην μελλοντική εργασία, γιατί παιδιά με την νόσο εμφανίζουν χαμηλότερα ποσοστά σχολικής αποφοίτησης και επαγγελματικής αποκατάστασης. Η διεκδίκηση εκπαιδευτικής υποστήριξης ή εργασιακών διευκολύνσεων απαιτεί επίμονη προσπάθεια. Ειδικά σε χώρες χωρίς οργανωμένα κέντρα αναφοράς για τη NF1, όπως η χώρα μας, η οποιαδήποτε φροντίδα κατακερματίζεται ανάμεσα σε διαφορετικούς ειδικούς χωρίς κεντρικό συντονισμό, με αποτέλεσμα κρίσιμες παρεμβάσεις να καθυστερούν.
Υπάρχουν ακόμα κοινωνικά στερεότυπα ή αποκλεισμός γύρω από τις σπάνιες παθήσεις;
Παρά τη σημαντική πρόοδο που έχει σημειωθεί τα τελευταία χρόνια στην ενημέρωση και την ευαισθητοποίηση του κοινού, τα κοινωνικά στερεότυπα και ο αποκλεισμός εξακολουθούν να αποτελούν πραγματικότητα για πολλούς ανθρώπους που ζουν με NF1.
Τα ορατά συμπτώματα όπως κηλίδες, δερματικοί όγκοι και σκελετικές παραμορφώσεις μπορεί να πλήξουν βαθιά την αυτοεικόνα, ιδίως στην εφηβεία. Δυσκολίες στις κοινωνικές δεξιότητες και οι μαθησιακές δυσκολίες συχνά περιπλέκουν περαιτέρω τις σχέσεις με συνομηλίκους και παιδιά με NF1 αναφέρουν υψηλότερα ποσοστά σχολικού εκφοβισμού.
Η έλλειψη ενημέρωσης οδηγεί σε παρεξηγήσεις, προκαταλήψεις ή υποτίμηση των δυσκολιών που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς. Συχνά το μεγαλύτερο εμπόδιο δεν είναι η ίδια η πάθηση αλλά η έλλειψη κατανόησης από το περιβάλλον. Για το λόγο αυτό η ενημέρωση του κοινού είναι εξίσου σημαντική με την επιστημονική πρόοδο.
Υπάρχει κάποια ιστορία ασθενή που σας έχει σημαδέψει προσωπικά;
Ειρήνη: Αυτό που με συγκινεί περισσότερο δεν είναι μία συγκεκριμένη ιστορία, αλλά η δύναμη που δείχνουν πολλοί ασθενείς και οι οικογένειές τους. Παρά τις δυσκολίες, συνεχίζουν να προχωρούν με αξιοπρέπεια, αισιοδοξία και εμπιστοσύνη στην επιστήμη. Αυτή η στάση αποτελεί καθημερινή πηγή έμπνευσης για όλους εμάς που εργαζόμαστε στην έρευνα, καθώς μας υπενθυμίζουν ότι πίσω από κάθε γενετική ανάλυση, κάθε ερευνητικό δεδομένο και κάθε επιστημονική δημοσίευση υπάρχει ένας άνθρωπος που περιμένει καλύτερες λύσεις, καλύτερη φροντίδα και περισσότερη κατανόηση.
Ευθύμης: κάθε παιδί που με μαθησιακές δυσκολίες λόγω NF1, που μένει πίσω στο σχολείο, που είναι διαρκώς κουρασμένο και δεν έχει κοιμηθεί καλά, είναι και μια ακόμα ώθηση να βρούμε τρόπο να βοηθήσουμε…..
Καλλιόπη: Η γνωριμία μου με τη Λαμπρινή, πρόεδρο του συλλόγου ασθενών και φίλων πασχόντων από Νευροινωμάτωση “Ζωή με NF”, με συγκίνησε ιδιαίτερα. Θαύμασα το θάρρος της, την αποφασιστικότητά της και τη δύναμη που κρύβει μέσα της. Αντιμετωπίζει την ασθένεια σαν μια ατομική ευκαιρία για εξέλιξη τόσο προσωπική όσο και συλλογική. Η συνεισφορά της στο σύλλογο είναι εξαιρετικά σημαντική καθώς συμβουλεύει και στηρίζει οποιονδήποτε ασθενή ζητήσει τη βοήθεια της. Άτομα σαν τη Λαμπρινή σου επιβεβαιώνουν πόσο σημαντικό είναι να παλεύεις καθημερινά με σκοπό την επιστημονική γνώση και καινοτομία.
Ζούμε σε μια εποχή όπου η γενετική αλλάζει ραγδαία την ιατρική. Πόσο κοντά είμαστε πραγματικά στην εξατομικευμένη ιατρική;
Είναι μια εξαιρετική ερώτηση και η απάντηση είναι ότι είμαστε πολύ πιο κοντά από ό,τι νομίζουν οι περισσότεροι, αλλά και πολύ πιο μακριά από ό,τι υπόσχονται οι τίτλοι στα ΜΜΕ.
Βρισκόμαστε στα πρώτα στάδια της εξατομικευμένης ιατρικής. Μπορούμε σε πολλές περιπτώσεις να χρησιμοποιούμε τις γενετικές πληροφορίες για να εκτιμήσουμε τον κίνδυνο εμφάνισης μιας νόσου, να επιλέξουμε την καταλληλότερη θεραπεία ή να προβλέψουμε την ανταπόκριση ενός ασθενούς σε συγκεκριμένα φάρμακα. Δεν έχουμε φτάσει ακόμη στο σημείο όπου κάθε ασθενής λαμβάνει μια απόλυτα εξατομικευμένη θεραπεία, αλλά η πρόοδος είναι εντυπωσιακή.
Σε συγκεκριμένα πεδία υπάρχει ήδη εξαιρετική θεραπευτική πρόοδος βασισμένη στον ακριβή προσδιορισμό μεταλλάξεων σε γονίδια εμπλεκόμενα στην παθολογία. Για παράδειγμα, ασθενείς που λαμβάνουν θεραπείες προσαρμοσμένες στο γονιδιωματικό προφίλ του όγκου τους εμφανίζουν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης (16,4% έναντι 5,4%) και μακρύτερη επιβίωση σε σύγκριση με τη συμβατική θεραπεία.
Το κόστος αλληλούχησης DNA, που είναι η σημαντικότερη πληροφορία για την εξατομικευμένη ιατρική έχει πέσει δραματικά, κάνοντας τον γονιδιωματικό έλεγχο όλο και πιο προσιτό. Ταυτόχρονα, βιοτράπεζες πληθυσμών, δημιουργούν την υποδομή δεδομένων που εκπαιδεύει τα μοντέλα ΑΙ που τροφοδοτούν κλινικές αποφάσεις. Όμως τα οφέλη της εξατομικευμένης ιατρικής δεν κατανέμονται ισότιμα. Οι περισσότερες μεγάλες γονιδιωματικές βάσεις δεδομένων αποτελούνται κυρίως από άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής, που σημαίνει ότι τα μοντέλα ΑΙ μπορεί να αποδίδουν λιγότερο ακριβώς για ασθενείς άλλης καταγωγής. Η Βόρεια Αμερική κυριαρχεί με 46–54% της αγοράς, άρα η πλειοψηφία του παγκόσμιου πληθυσμού έχει περιορισμένη πρόσβαση. Επιπλέον, τα γονιδιωματικά προφίλ και οι συχνότητες μεταλλάξεων διαφέρουν μεταξύ πληθυσμών, οπότε κατευθυντήριες οδηγίες που βασίζονται στο γονιδίωμα ενός πληθυσμού μπορεί να μην είναι αποτελεσματικές σε άλλους.
Η εξατομικευμένη ιατρική δεν είναι το μέλλον, είναι ήδη το παρόν. Το αληθινό ερώτημα δεν είναι «αν», αλλά «πότε» θα γίνει καθολικά προσβάσιμη και θα ενσωματωθεί στην κλινική πράξη. Κατά βάση η υιοθέτηση της εξαρτάται λιγότερο από τη διαθεσιμότητα της τεχνολογίας και περισσότερο από την ενσωμάτωση στις ροές εργασίας, τις πολιτικές αποζημίωσης, την κλινική επικύρωση και την αξιοπιστία δεδομένων. Το μεγαλύτερο εμπόδιο δεν είναι πλέον η επιστήμη, είναι η ισότητα, η υποδομή και η πολιτική υγείας.
Αν το DNA είναι ο «χάρτης» του ανθρώπου, πόσο καλά τον έχουμε αποκωδικοποιήσει σήμερα;
Μέχρι σήμερα, έχουμε καταφέρει να διαβάσουμε σχεδόν ολόκληρο το ανθρώπινο γονιδίωμα και να αναγνωρίσουμε χιλιάδες γονίδια που σχετίζονται με ασθένειες. Ωστόσο, το ότι γνωρίζουμε την αλληλουχία του DNA δεν σημαίνει ότι κατανοούμε πλήρως και πώς λειτουργεί.
Το 2003 ολοκληρώθηκε το Human Genome Project. Το 2022 δημοσιεύτηκε η πρώτη πραγματικά πλήρης αλληλουχία του ανθρώπινου γονιδιώματος, 3,055 δισεκατομμύρια ζεύγη βάσεων, χωρίς κενά. Ξέρουμε τα «γράμματα». Ο άνθρωπος έχει ~20.000–25.000 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Αυτά αντιστοιχούν μόνο στο 2% του γονιδιώματος. Για πολλά από αυτά ξέρουμε τη λειτουργία τους. Το υπόλοιπο 98% είναι το «σκοτεινό γονιδίωμα» που κάποτε το λέγαμε «σκουπίδια» (junk DNA). Τώρα ξέρουμε ότι δεν είναι, αλλά ρυθμίζει πότε, πού και πόσο εκφράζονται τα γονίδια. Αλλά η κατανόησή μας είναι ακόμα θραυσματική. όσο περισσότερο μαθαίνουμε, τόσο πιο σύνθετη αποδεικνύεται η βιολογία. Το DNA δεν είναι ένας απλός «χάρτης πεπρωμένου», αλλά είναι ένα δυναμικό σύστημα που αλληλεπιδρά με το σώμα, τον χρόνο και τον κόσμο γύρω μας.
Αυτό είναι και καλό νέο: σημαίνει ότι η μοίρα μας δεν είναι γραμμένη στο γονιδίωμα. Είναι διαπραγματεύσιμη. Και σε αυτή τη διαπραγμάτευση η εξατομικευμένη ιατρική που βασίζεται στην γνώση του γονιδιώματος και μεταλλάξεων ασθενών είναι το απαραίτητο στοιχείο. Γι’ αυτό και η έρευνα, η συλλογή μεγάλων και ποιοτικών δεδομένων και η πρόσβαση περισσότερων ανθρώπων σε γενετικές εξετάσεις είναι καθοριστικής σημασίας. Όσο περισσότερα δεδομένα διαθέτουμε από διαφορετικούς πληθυσμούς και ασθενείς, τόσο καλύτερα θα κατανοούμε τον «χάρτη» και τόσο πιο αποτελεσματικά θα μπορούμε να τον αξιοποιούμε στην ιατρική πράξη.
Υπάρχουν νέες στοχευμένες θεραπείες που δημιουργούν αισιοδοξία;
Η εικόνα είναι εντυπωσιακά διαφορετική από ό,τι ήταν μόλις πριν από πέντε χρόνια. Για πρώτη φορά στην ιστορία της νόσου, η επιστήμη έχει περάσει από την παρατήρηση στη θεραπευτική παρέμβαση. Η NF1 έχει μεταβεί από νόσο χωρίς καμία εγκεκριμένη θεραπεία σε νόσο με δύο εγκεκριμένα φάρμακα, πολλαπλές ενεργές κλινικές μελέτες και ένα αναπτυσσόμενο πεδίο γονιδιακής θεραπείας. Το ζητούμενο πλέον δεν είναι μόνο η συρρίκνωση των όγκων, αλλά η αντιμετώπιση του πλήρους φάσματος της νόσου: των γνωστικών δυσκολιών, των δερματικών εκδηλώσεων, και κυρίως η πρόληψη της κακοήθους εξαλλαγής. Είμαστε στη φάση όπου η επιστήμη έχει αρχίσει να δίνει απαντήσεις — αλλά οι πιο σημαντικές ερωτήσεις παραμένουν ανοιχτές.
Η απώλεια λειτουργίας της νευροϊνωμίνης οδηγεί σε υπερενεργοποίηση του μονοπατιού RAS/MAPK, που προωθεί ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη. Οι αναστολείς MEK στοχεύουν ακριβώς αυτό το μονοπάτι. Το 2020, η σελουμετινίμπη εγκρίθηκε για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με συμπτωματικά, μη χειρουργήσιμα πλεγματοειδή νευροϊνώματα. Η κλινική μελέτη της σελουμετινίμπης για ενήλικες, έδειξε σημαντική συρρίκνωση του όγκου στο 20% των συμμετεχόντων, που σε ένα νόσημα όπου η μόνη επιλογή ήταν η χειρουργική επέμβαση, αντιπροσωπεύουν ουσιαστική πρόοδο. Το 2025, ακολούθησε η έγκριση στις ΗΠΑ της μιρδαμετινίμπης, η οποία καλύπτει τόσο ενήλικες, που έως τότε δεν υπήρχε καμία εγκεκριμένη θεραπεία για ενήλικες, όσο και παιδιά ηλικίας από 2 ετών. Αυτά τα δύο φάρμακα έχουν αλλάξει τη διαχείριση ασθενών με μη χειρουργήσιμα πλεγματοειδή νευροϊνώματα, μειώνοντας τον όγκο, τον πόνο και βελτιώνοντας τη λειτουργικότητα, ιδιαίτερα στα παιδιά.
Πολλαπλές κλινικές μελέτες έχουν επίσης αναδείξει την αποτελεσματικότητα των αναστολέων MEK στα γλοιώματα της οπτικής οδού που σχετίζονται με τη NF1, αν και αυτή η ένδειξη βρίσκεται ακόμη υπό διερεύνηση.
Είναι σημαντικό ότι οι αναστολείς MEK δεν αποτελούν θεραπεία για το σύνολο της νόσου. Στοχεύουν συγκεκριμένα στα πλεγματοειδή νευροϊνώματα και δεν αντιμετωπίζουν τις μαθησιακές δυσκολίες, την ΔΕΠΥ, τα δερματικά νευροϊνώματα ή τον σκελετικό φαινότυπο. Επιπλέον, απαιτούν συνεχή χορήγηση (η διακοπή τους μπορεί να οδηγήσει σε επανεμφάνιση ανάπτυξης του όγκου) και τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα παραμένουν υπό παρακολούθηση.
Ατυχώς το παρόν σύστημα υγείας στη χώρα μας δεν στηρίζει τη χορήγηση αυτών των εγκεκριμένων φαρμάκων πιθανώς λόγω του προσδιορισμού της NF1 σαν «σπάνιο νόσημα» και τον άγνωστο πραγματικό αριθμό ασθενών στην Ελλάδα.
Η έρευνα σήμερα επικεντρώνεται όχι μόνο στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων, αλλά και στην καλύτερη κατανόηση των παραγόντων που καθορίζουν τη διαφορετική πορεία της νόσου μεταξύ των ασθενών. Η μελέτη των συσχετίσεων γονότυπου-φαινότυπου, η αξιοποίηση της γονιδιωματικής και η αναζήτηση νέων βιοδεικτών, αναμένεται να οδηγήσουν σε πιο εξατομικευμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις στο μέλλον.
Η γονιδιακή θεραπεία είναι το πιο φιλόδοξο μέτωπο της έρευνας. Η γονιδιακή θεραπεία για τη NF1 ορίζεται ως σύνολο προσεγγίσεων που αποσκοπούν στην αποκατάσταση της ποσότητας και λειτουργίας της νευροϊνωμίνης, αντιμετωπίζοντας δηλαδή την αιτία της νόσου και όχι μόνο τα συμπτώματά της. Ωστόσο, το μεγάλο μέγεθος του γονιδίου NF1 εξακολουθεί να αποτελεί σημαντικό τεχνικό εμπόδιο. Όμως είμαστε στη φάση όπου η επιστήμη έχει αρχίσει να δίνει απαντήσεις, αλλά οι πιο σημαντικές ερωτήσεις παραμένουν ανοιχτές και προφανώς χρειάζονται επειγόντως την στήριξη της έρευνας από την πολιτεία, αλλά και από συλλόγους ασθενών. Το πιο ελπιδοφόρο μήνυμα για την κοινότητα της NF1 είναι ότι πλέον η έρευνα δεν προσφέρει μόνο περισσότερη γνώση, αλλά αρχίζει να μεταφράζεται σε συγκεκριμένες θεραπευτικές δυνατότητες που μπορούν να βελτιώσουν ουσιαστικά τη ζωή των ασθενών.
Ποιο είναι το έργο της ερευνητικής ομάδας σας στο «Αλέξανδρος Φλέμινγκ» και ποιος ο σκοπός;
Στο Ερευνητικό Κέντρο Βιοϊατρικών Επιστημών «Αλέξανδρος Φλέμινγκ» (www.fleming.gr), η ερευνητική μας ομάδα μελετά τους βιοχημικούς και ανατομικούς μηχανισμούς που διέπουν βασικές λειτουργίες του εγκεφάλου όπως: η μάθηση, η μνήμη, οι εκτελεστικές λειτουργίες και ο ύπνος. Χρησιμοποιούμε πειραματικά μοντέλα που διαταράσσουν αυτές τις λειτουργίες για να κατανοήσουμε πώς λειτουργούν υπό φυσιολογικές συνθήκες, και επικεντρωνόμαστε στους μηχανισμούς που οδηγούν σε γνωστικές διαταραχές, όπως η νόσος Alzheimer, οι Διαταραχές Αυτιστικού Φάσματος, καθώς και δυσκολίες μάθησης και ύπνου.
Η ομάδα NF1 αποτελείται από την μεταδιδακτορική ερευνήτρια Ειρήνη-Μαρία Γεωργαντά, την υποψήφια διδάκτορα Καλλιόπη Ατσόνιου, την τεχνικό Μάρω Λοΐζου, τον γράφοντα, αλλά και μεταπτυχιακούς φοιτητές που έχουν συμβάλλει και συμβάλουν στην προσπάθεια.
Το ενδιαφέρον μας εστιάζεται στις γνωστικές, συμπεριφορικές και διαταραχές ύπνου που συνοδεύουν τη NF1, εκδηλώσεις που, παρά τη σημαντική επίπτωσή τους στην ποιότητα ζωής ασθενών και οικογενειών, παραμένουν από τις λιγότερο κατανοητές πτυχές της νόσου. Πιο συγκεκριμένα, διερευνούμε τους μοριακούς και κυτταρικούς μηχανισμούς που επηρεάζονται, καθώς και πιθανές θεραπευτικές παρεμβάσεις για τις μαθησιακές δυσκολίες, την ΔΕΠΥ, τις γνωστικές διαταραχές και τα προβλήματα ύπνου που συνδέονται με τη NF1.
Ένας από τους κεντρικούς στόχους μας είναι να κατανοήσουμε πώς το πλήθος των διαφορετικών μεταλλάξεων του γονιδίου NF1 οδηγεί σε τόσο διαφορετικές και μοναδικές αλλαγές στη λειτουργία του νευρικού συστήματος και κατ’ επέκταση στο ευρύ φάσμα των ελλειμμάτων που χαρακτηρίζουν τη νόσο.
Ο τελικός μας στόχος είναι διπλός: αφενός να συμβάλουμε στην καλύτερη κατανόηση της βιολογίας της νόσου, και αφετέρου να μεταφέρουμε αυτή τη γνώση στην κλινική πράξη με σκοπό τη βελτίωση της διάγνωσης, της πρόγνωσης και, μακροπρόθεσμα, των θεραπευτικών επιλογών για τους ασθενείς.
Τα αποτελέσματα της έρευνας με ποιο τρόπο θα βοηθήσουν τους ασθενείς;
Η βασική έρευνα αποτελεί το πρώτο βήμα για την ανάπτυξη νέων θεραπειών. Εστιάζουμε στη διερεύνηση του τρόπου με τον οποίο διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου NF1 επηρεάζουν γνωστικές, συμπεριφορικές και διαταραχές ύπνου, με στόχο τη βελτίωση της πρόγνωσης βάσει της γνώσης της συγκεκριμένης μετάλλαξης τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες που ζουν με την πάθηση. Κεντρικός μας στόχος είναι η μετατροπή της γενετικής γνώσης σε πρακτικό όφελος για τους ασθενείς.
Τα ευρήματά μας έως τώρα επιβεβαιώνουν ότι η κλινική ετερογένεια της Νευροϊνωμάτωσης τύπου 1 μπορεί να μελετηθεί σε απλούς οργανισμούς-μοντέλα, όπου αναπαράγουμε τις ανθρώπινες μεταλλάξεις και μελετάμε τις συνέπειές τους. Η ποικιλομορφία της νόσου αντικατοπτρίζεται πιστά στα ζωικά μοντέλα, επιτρέποντάς μας να οικοδομήσουμε μεταλλαξιο-ειδικές προγνώσεις για τους ασθενείς. Αυτό ενισχύει την ανάγκη για εξατομικευμένες προσεγγίσεις και αναδεικνύει τη σημασία της μοριακής γενετικής διάγνωσης και της ακριβούς ταυτοποίησης της μετάλλαξης σε κάθε άτομο με NF1.
Μελετώντας παράλληλα τη σχέση μεταξύ συγκεκριμένων μεταλλάξεων και γνωστικών/συμπεριφορικών διαταραχών, επιδιώκουμε τον εντοπισμό προγνωστικών «βιοδεικτών» που θα οδηγήσουν σε πιο στοχευμένη υποστήριξη. Εργαζόμαστε για την κατανόηση των μοριακών μηχανισμών που επηρεάζονται από την απώλεια της Νευροϊνωμίνης και οδηγούν σε γνωστικά/συμπεριφορικά ελλείμματα και διαταραχές ύπνου. Αυτή η κατανόηση είναι απαραίτητη για να ανοίξει ο δρόμος προς μελλοντικές στοχευμένες θεραπείες ανάλογες με τους αναστολείς MEK για τα ινώματα και τους όγκους.
Έχουμε ήδη ανακαλύψει ότι ένα εγκεκριμένο από τον FDA φάρμακο, που αναστέλλει έναν υποδοχέα γνωστό ως ALK, βελτιώνει τις μαθησιακές δυσκολίες και τις αναπτυξιακές διαταραχές σε οργανισμούς-μοντέλα, με πιθανή αποτελεσματικότητα και στον άνθρωπο. Παράλληλα, πραγματοποιούμε έρευνα φαρμακευτικής διαλογής για την ανακούφιση γνωστικών διαταραχών και διαταραχών ύπνου στα μοντέλα μας, με την ελπίδα ότι τα αποτελέσματα θα έχουν εφαρμογή και στους ασθενείς.
Τα αποτελέσματα από την ερευνητική εργασία της Βιολόγου Καλλιόπης Ατσόνιου που έχει ετοιμάσει και αφορά τον ύπνο, πιστεύετε ότι θα βοηθήσουν ώστε να γνωρίζουμε ότι οι αϋπνίες οφείλονται στην NF;
Αρκετές μελέτες επισημαίνουν υψηλό ποσοστό διαταραχών ύπνου σε ασθενείς με NF1, κυρίως σε παιδιά, υποδηλώντας ότι πιθανότατα η NF1 ρυθμίζει τον ύπνο. Ειδικότερα, στα παιδιά με NF1 μέχρι στιγμής έχουν παρατηρηθεί κυρίως προβλήματα στην έναρξη και στη διατήρηση του ύπνου. Ωστόσο, η αναγνώριση των διαταραχών του ύπνου ως βασικό σύμπτωμα για την NF1 άργησε να έρθει. Ενώ οι κλασικές μελέτες εστίαζαν κυρίως στις ψυχολογικές πτυχές και τα γνωστικά ελλείμματα, οι ερευνητές είχαν παρατηρήσει ότι οι ασθενείς ανέφεραν συχνά έντονη κούραση και «ανήσυχο» ύπνο. Ακολούθησαν συστηματικές μελέτες σε ασθενείς, αλλά κυρίως σε παιδιά, με NF1 που εξέτασαν τον ύπνο ως σημαντική παθολογία της νόσου.
Παρόλα αυτά η οριστική καθιέρωση του ύπνου ως βασικό σύμπτωμα της ασθένειας επισφραγίστηκε με τις μελέτες σε ζώα μοντέλα και από πρόσφατα κλινικά δεδομένα. Μελέτες σε πειραματικά μοντέλα ποντικών και Δροσόφιλας έδειξαν ότι η έλλειψη της πρωτεΐνης από τα ζώα οδηγεί σε κατακερματισμό του ύπνου και σημαντική διαταραχή του κιρκάδιου ρυθμού, ενώ πρόσφατη έρευνα απέδειξε ότι οι ασθενείς με NF1 έχουν αλλοιωμένη έκκριση μελατονίνης κατά τη διάρκεια της νύχτας, γεγονός που εξηγεί τη βιολογική (και όχι απλώς ψυχολογική) βάση του προβλήματος.
Η έρευνα της Καλλιόπης Ατσόνιου αποσκοπεί στην περαιτέρω διερεύνηση της παθολογίας του ύπνου στην NF1 με τη χρήση ζωικών μοντέλων. Τα πρόσφατα δεδομένα μας επισημαίνουν την ύπαρξη ενός συγκεκριμένου νευρωνικού δικτύου, όπου η έκφραση της πρωτεΐνης (νευροϊνωμίνης) είναι απαραίτητη για φυσιολογικά επίπεδα ύπνου τη νύχτα. Επιπλέον, έχουμε αποδείξει τη σημαντική συνεισφορά ενός κύριου σηματοδοτικού μονοπατιού όπου η νευροϊνωμίνη φαίνεται να παίζει σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στον ύπνο σε ζωικό μοντέλο.
Τέλος μελετήθηκαν για πρώτη φορά διαφορετικές μεταλλάξεις που εμφανίζονται σε ασθενείς, αποδεικνύοντας ότι η καθεμία προκαλεί ένα διαφορετικό προφίλ διαταραχών του ύπνου στο μοντέλο μας. Το εύρημα αυτό επισημαίνει τη σημαντική ετερογένεια της νόσου ακόμα και σε αυτό το επίπεδο, αλλά και την αναγκαιότητα για περαιτέρω μελέτη των διαφορετικών γενετικών αλλαγών του γονιδίου NF1.
Προσβλέπουμε με την συνδρομή του συλλόγου και των ανθρώπων που ζουν με την ασθένεια να χαρτογραφήσουμε τη συχνότητα των διαταραχών ύπνου και κατά το δυνατόν να τις συνδυάσουμε με συγκεκριμένες μεταλλάξεις εάν είναι γνωστές. Αυτό θα επιτρέψει στο μέλλον να μοντελοποιήσουμε τις μεταλλάξεις αυτές στον οργανισμό μοντέλο που χρησιμοποιούμε, για να αποδείξουμε ότι όντως οι διαταραχές ύπνου οφείλονται στις συγκεκριμένες αλλαγές στο γονίδιο. Χωρίς αυτή τη γνώση μια ορθολογιστική εξατομικευμένη φαρμακευτική προσέγγιση είναι δύσκολη, έως αδύνατη.
Η Μάρω Λοΐζου φροντίζει ώστε να υπάρχει πάντα άφθονο θρεπτικό υλικό, εξασφαλίζοντας έτσι σταθερή διαθεσιμότητα Δροσόφιλων για τα πειράματα, και προσδιορίζει μοριακά ποια ζώα φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο NF1, διαχωρίζοντάς τα από τα φυσιολογικά τους αδέλφια.
Οι γνωσιακές δυσλειτουργίες με τις οποίες ασχολείται η κα Ειρήνη Γεωργαντά αποτελούν απόρροια της NF;
Οι γνωσιακές δυσκολίες αποτελούν μία από τις συχνότερες αλλά και λιγότερο ορατές εκδηλώσεις της Nευροϊνωμάτωσης τύπου 1. Σήμερα γνωρίζουμε ότι τα άτομα με NF1 εμφανίζουν συχνότερα δυσκολίες στην προσοχή, στις εκτελεστικές λειτουργίες, στη μάθηση και μνήμη και σε ορισμένες πτυχές της κοινωνικής συμπεριφοράς σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Ωστόσο, δεν επηρεάζονται όλοι οι ασθενείς με τον ίδιο τρόπο ούτε στον ίδιο βαθμό.
Η NF1 αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης γνωσιακών δυσλειτουργιών, αλλά η κλινική εικόνα είναι ιδιαίτερα ετερογενής. Για αυτόν ακριβώς τον λόγο η έρευνα της κας Ειρήνης Γεωργαντά είναι τόσο σημαντική. Μέσα από τη συστηματική μελέτη των γνωσιακών ελλειμμάτων σε μοντέλα Δροσόφιλας και ποντικού, προσπαθούμε να κατανοήσουμε καλύτερα ποιες δυσκολίες συνδέονται άμεσα με τη βιολογία της νόσου και πιο ειδικά με συγκεκριμένες μεταλλάξεις του NF1 γονιδίου.
Τα μέχρι σήμερα επιστημονικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι πολλές από αυτές τις γνωσιακές δυσκολίες αποτελούν μέρος του νευροαναπτυξιακού φάσματος της NF1 και σχετίζονται με τις επιπτώσεις συγκεκριμένων μεταλλάξεων του NF1 γονιδίου στη λειτουργία και την ανάπτυξη του εγκεφάλου.
Τα ευρήματά μας αποκάλυψαν ότι σύνθετα νευρωνικά κυκλώματα και διαταραχές νευρωνικής επικοινωνίας διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο. Ιδιαίτερα σημαντική ήταν η ανακάλυψη της κινάσης ALK ως κρίσιμου ρυθμιστή: η αναστολή της αποκατέστησε τα μαθησιακά ελλείμματα σε μοντέλα Δροσόφιλας και ποντικού, αναδεικνύοντας έναν πολλά υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο. Ανακαλύψαμε επίσης ότι η υπερβολική GABAεργική δραστηριότητα στον εγκέφαλο συμβάλλει στις γνωσιακές διαταραχές, ανοίγοντας νέους θεραπευτικούς δρόμους.
Η έρευνά μας, λοιπόν, στοχεύει να κατανοήσει τους μηχανισμούς που προκαλούν τις γνωσιακές δυσλειτουργίες στην NF1 και να εντοπίσει νέες θεραπευτικές κατευθύνσεις και τρόπους έγκαιρης υποστήριξης των ασθενών.
Μπορεί η τεχνητή νοημοσύνη να αλλάξει τον τρόπο διάγνωσης και παρακολούθησης σπάνιων νοσημάτων;
Ναι, απολύτως. Εν δυνάμει η ΤΝ αλλάζει ριζικά τον τρόπο που εντοπίζουμε, διαγιγνώσκουμε και παρακολουθούμε σπάνια νοσήματα, τα οποία συχνά είναι από τις μεγαλύτερες προκλήσεις στην ιατρική. Υπάρχουν περίπου 7.000–8.000 γνωστά σπάνια νοσήματα, εκ των οποίων ο μέσος ασθενής χρειάζεται 4–6 χρόνια και επισκέψεις σε πολλούς ειδικούς πριν φτάσει σε σωστή διάγνωση. Το πρόβλημα είναι δομικό: κανένας γιατρός δεν μπορεί να γνωρίζει 8.000 νόσους, και τα συμπτώματα συχνά μοιάζουν με πολύ πιο κοινές παθήσεις.
Σήμερα η μεγαλύτερη επανάσταση που προσφέρει η ΤΝ είναι συστήματα όπως το Phenomizer ή το Face2Gene που χρησιμοποιούν ΤΝ για να αναγνωρίσουν χαρακτηριστικά φαινοτύπου ακόμα και από φωτογραφίες του προσώπου σε γενετικά σύνδρομα. Άλλα εργαλεία ψάχνουν σε ηλεκτρονικούς φακέλους υγείας για μοτίβα που υποδεικνύουν σπάνια νόσο πριν καν το υποψιαστεί ο γιατρός. Σε σπάνια νοσήματα, η γενετική αιτία συχνά κρύβεται σε σπάνιες μεταλλάξεις που η ΤΝ μπορεί να επεξεργαστεί εκατομμύρια από αυτές και να εντοπίσει ποιες είναι εν δυνάμει παθογόνες και χρήζουν μοντελοποίησης και περαιτέρω μελέτης.
Με λιγότερους ασθενείς και λιγότερη χρηματοδότηση, η ανάπτυξη νέων φαρμάκων από το μηδέν είναι σχεδόν ανέφικτη. Η ΤΝ μπορεί να ψάξει σε υπάρχοντα εγκεκριμένα φάρμακα για να βρει ποια θα μπορούσαν να λειτουργήσουν σε σπάνιες νόσους, μειώνοντας δραστικά χρόνο και κόστος. Πλατφόρμες όπως το Matchmaker Exchange χρησιμοποιούν αλγόριθμους για να βρουν ασθενείς με παρόμοιο γενετικό προφίλ σε διαφορετικές χώρες, εν δυνάμει φέρνοντας σε επαφή ασθενείς και συλλόγους ασθενών και ανοίγοντας τον δρόμο για κλινικές μελέτες που διαφορετικά δεν θα ήταν εφικτές λόγω της μικρής ομάδας ασθενών σε πολύ σπάνια νοσήματα.
Ωστόσο, είναι σημαντικό να αντιμετωπίζουμε την τεχνητή νοημοσύνη ως εργαλείο και όχι ως υποκατάστατο της ιατρικής κρίσης. Η ποιότητα των αποτελεσμάτων εξαρτάται από την ποιότητα των δεδομένων που χρησιμοποιούνται, ενώ προκύπτουν και σημαντικά ζητήματα όπως για παράδειγμα η προστασία προσωπικών δεδομένων. Παρ’ όλα αυτά, για έναν τομέα που ήταν ιστορικά παραμελημένος, η ΤΝ φέρνει ένα σπάνιο πράγμα: ελπίδα που βασίζεται σε δεδομένα.
Πιστεύετε ότι στο μέλλον θα μπορούμε να «διορθώνουμε» γενετικές παθήσεις;
Οι τεχνολογίες γονιδιακής θεραπείας και γονιδιακής επεξεργασίας εξελίσσονται εντυπωσιακά. Παρότι υπάρχουν ακόμη σημαντικές τεχνικές και βιοηθικές προκλήσεις, η προοπτική να «διορθώνονται» ορισμένες γενετικές βλάβες δεν ανήκει πλέον στη σφαίρα της επιστημονικής φαντασίας. Η επιστήμη έχει κάνει άλματα που πριν από 20 χρόνια φαινόταν αδύνατα. Το CRISPR-Cas9 επιτρέπει πλέον την επεξεργασία του γονιδιώματος με ακρίβεια που ήταν αδιανόητη παλαιότερα. Υπάρχουν ήδη εγκεκριμένες θεραπείες γονιδιακής επεξεργασίας για δρεπανοκυτταρική αναιμία και β-θαλασσαιμία. Αυτό δεν είναι θεωρία: είναι ήδη πραγματικότητα για μερικές χιλιάδες ανθρώπους.
ΟΜΩΣ: Άλλο πράγμα είναι να θεραπεύσεις ένα άτομο που ήδη νοσεί (σωματική γονιδιακή θεραπεία), και άλλο να επεμβαίνεις στο βλαστοκύτταρο ή το έμβρυο ώστε η αλλαγή να κληρονομηθεί από όλους τους απογόνους (γαμετική επεξεργασία). Το δεύτερο είναι επιστημονικά εφικτό και το απέδειξε ο He Jiankui το 2018, όταν δημιούργησε τα πρώτα γενετικά τροποποιημένα ανθρώπινα βρέφη και καταδικάστηκε ποινικά για αυτό, αλλά παραμένει παγκοσμίως απαγορευμένο και βαθύτατα αμφιλεγόμενο.
Επιπλέον: Η κωφότητα, ο αυτισμός, η νανισμός κ.α. για πολλά άτομα και κοινότητες δεν είναι «ελαττώματα» προς διόρθωση, αλλά μέρος της ταυτότητάς τους. Η κοινότητα των κωφών, για παράδειγμα, έχει ξεκάθαρα απορρίψει την ιδέα ότι η κώφωση χρειάζεται «θεραπεία». Αυτές οι τεχνολογίες κοστίζουν εκατομμύρια τουλάχιστον σήμερα και στο εγγύς μέλλον. Ποιος θα έχει πρόσβαση σε αυτές; Θα δημιουργήσουμε μια βιολογική ανισότητα? Άρα θα πρέπει να «βάλουμε στην εξίσωση» όχι μόνο εάν μπορούμε να διορθώνουμε γενετικές παθήσεις, αλλά πότε να το κάνουμε, για ποιον, και με ποιες εγγυήσεις;
Γιατί είναι τόσο σημαντική η ύπαρξη ενός συλλόγου ασθενών;
Αν και η Νευροινωμάτωση είναι μια από τις πιο συχνές γενετικές παθήσεις παγκοσμίως, η NF1, η ΝF2 και η Schwannomatosis παραμένουν άγνωστες σε μεγάλο μέρος της κοινωνίας και του ιατρικού κόσμου. Σε αυτό το πλαίσιο, η ύπαρξη ενός συλλόγου ασθενών είναι καθοριστικής σημασίας. Κατ’ αρχήν λειτουργεί ως γέφυρα ανάμεσα στους ασθενείς, την επιστημονική κοινότητα και το σύστημα υγείας, δίνοντας φωνή σε ανθρώπους που συχνά αισθάνονται αόρατοι, ενημερώνει και ευαισθητοποιεί την κοινωνία.
Ο σύλλογος μπορεί να συμβάλλει στη διάδοση σωστής πληροφόρησης και στη μείωση των καθυστερήσεων στη διάγνωση. Παράλληλα, δημιουργεί δίκτυο αλληλοϋποστήριξης για ασθενείς και οικογένειες που αντιμετωπίζουν αβεβαιότητα, ψυχολογική επιβάρυνση και πιθανά κοινωνικό αποκλεισμό, ενώ εκπροσωπεί τα συμφέροντά τους απέναντι σε κρατικούς φορείς, ασφαλιστικά ταμεία και νοσοκομεία, διεκδικώντας καλύτερες υπηρεσίες υγείας.
Μέσω συνεργασιών με ερευνητικά κέντρα και κλινικούς γιατρούς, συμβάλλει στη δημιουργία δικτύων ασθενών απαραίτητων για τη μελέτη της νόσου, ενθαρρύνει τη συμμετοχή σε κλινικές μελέτες, συνδέει τους ασθενείς με διεθνείς οργανισμούς όπως το NF Network και το CTF και την ανάπτυξη καινοτόμων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Σε πολλές χώρες, σύλλογοι μπορούν να συγκεντρώνουν πόρους για τη χρηματοδότηση της έρευνας σε παθήσεις που χρόνια υποχρηματοδοτούνται.
Επομένως, οι σύλλογοι ασθενών δεν είναι απλώς υποστηρικτικές δομές. Είναι ενεργοί φορείς που επηρεάζουν θετικά τόσο την επιστήμη όσο και την καθημερινή ζωή των ασθενών μετατρέποντας την απομόνωση σε δύναμη.
Πόσο σημαντικό είναι να νιώθει ένας ασθενής ότι δεν είναι μόνος;
Πιστεύουμε, ότι για έναν ασθενή με Νευροινωμάτωση τύπου 1, το να νιώθει ότι δεν είναι μόνος δεν είναι απλώς παρηγορητικό. Η NF1 είναι μια πάθηση που φέρει μαζί της όχι μόνο σωματικές επιπλοκές, αλλά και βαρύ ψυχολογικό φορτίο: αβεβαιότητα για το μέλλον, ορατά συμπτώματα που επηρεάζουν την εικόνα του εαυτού, δυσκολίες στο σχολείο ή την εργασία, και συχνά η αίσθηση ότι κανείς γύρω σου δεν καταλαβαίνει πραγματικά τι βιώνεις.
Εικάζουμε λοιπόν, ότι η επαφή με άλλους ασθενείς που μοιράζονται τις ίδιες εμπειρίες σπάει αυτήν την απομόνωση και δίνει στον ασθενή την αίσθηση ότι ανήκει κάπου, ότι η εμπειρία του αναγνωρίζεται και ότι υπάρχουν άνθρωποι που τον κατανοούν χωρίς να χρειάζεται να εξηγήσει τα πάντα από την αρχή. Αυτή η αίσθηση κοινότητας ενισχύει την ψυχολογική ανθεκτικότητα, βελτιώνει την αυτοεκτίμηση και μπορεί να επηρεάσει θετικά ακόμα και τη στάση του ασθενή απέναντι στη θεραπεία και την καθημερινότητά του. Για τα παιδιά ιδιαίτερα, το να γνωρίσουν άλλα παιδιά με NF1 μπορεί να αλλάξει ριζικά την αντίληψή τους για τον εαυτό τους, από τo «είμαι διαφορετικός» σε «δεν είμαι ο μόνος».
Τι σας δίνει δύναμη να συνεχίζετε αυτή τη μάχη;
Η NF1 είναι βιολογικά μια συναρπαστική πάθηση, που εμπλέκει μονοπάτια σηματοδότησης με ευρύτερες προεκτάσεις στην ογκολογία και τις νευροεπιστήμες, καθιστώντας κάθε ανακάλυψη σημαντική. Όμως η επιστήμη από μόνη της σπάνια αρκεί για να συντηρήσει έναν ερευνητή μέσα από χρόνια αποτυχημένων πειραμάτων και δυσκολιών χρηματοδότησης. Αυτό που πραγματικά τροφοδοτεί την επιμονή είναι η συνάντηση με ασθενείς και οικογένειες.
Όταν βλέπουμε από κοντά την καθημερινή πραγματικότητα ενός παιδιού με NF1 ή ακούμε έναν γονέα να περιγράφει μια ζωή με μια απρόβλεπτη πάθηση, η έρευνα παύει να είναι αφηρημένη και γίνεται επείγουσα ανάγκη. Η ελπίδα ότι η έρευνα μπορεί να οδηγήσει σε καλύτερη κατανόηση της νόσου, πιο έγκαιρη διάγνωση και πιο αποτελεσματικές θεραπείες αποτελεί το μεγαλύτερο κίνητρο. Κάθε μικρό βήμα της επιστήμης μπορεί να μεταφραστεί σε ουσιαστική βελτίωση της ζωής ενός παιδιού, ενός ενήλικα ή μιας ολόκληρης οικογένειας. Αυτή η προοπτική είναι που μας εμπνέει να συνεχίζουμε.
Τελικά, τι διδάσκουν οι ασθενείς στους ερευνητές.
Οι ασθενείς διδάσκουν στους ερευνητές και γιατρούς κάτι που καμία ακαδημαϊκή εκπαίδευση δεν μπορεί: την πραγματική εμπειρία της νόσου. Μας διδάσκουν ότι πίσω από κάθε γονίδιο, κάθε διάγνωση και κάθε πείραμα υπάρχει ένας άνθρωπος. Ιδιαίτερα σε ασθένειες όπως η Νευροϊνωμάτωση τύπου 1, όπου η ετερογένεια είναι μεγάλη και πολλά συμπτώματα δεν είναι άμεσα ορατά, οι ασθενείς συμβάλλουν καθοριστικά στο να κατανοήσουμε την πραγματική έκταση της νόσου.
Η νευροϊνωμάτωση (κυρίως NF1) είναι ένα από τα πιο χαρακτηριστικά παραδείγματα όπου η εμπειρία των ασθενών γίνεται απαραίτητο συμπλήρωμα της γενετικής και κλινικής έρευνας γιατί καταρχάς η ίδια η μετάλλαξη δεν προβλέπει (τουλάχιστον για την ώρα) την πλήρη κλινική εικόνα. Αυτή η ασυμφωνία γονότυπου-φαινότυπου είναι από τα μεγάλα ανοιχτά ερωτήματα της έρευνας, και εδώ ακριβώς οι ασθενείς προσφέρουν κάτι που τα εργαστηριακά δεδομένα δεν μπορούν: τη βιωμένη ετερογένεια. Αυτήν τη ετερογένεια που καλούμαστε να προσπαθήσουμε να την συσχετίσουμε με τις εκάστοτε μεταλλάξεις στοχεύοντας σε καλύτερες προγνώσεις και μείωση της αβεβαιότητας για τη εξέλιξη της νόσου.
Οι ίδιοι οι ασθενείς, μέσω καταγραφών (registries) και συλλόγων ασθενών, βοηθούν να χτιστούν βάσεις δεδομένων για τον συσχετισμό μεταλλάξεων και εκφάνσεων της ασθένειας, κάτι εξαιρετικά κρίσιμο για μια σπάνια και ετερογενή πάθηση όπου ένα μόνο νοσοκομείο δεν αρκεί.
Επιπλέον, επειδή η νευροϊνωμάτωση έχει τόσο ευρύ φάσμα μεταλλάξεων και συμπτωμάτων, οι ερευνητές δεν μπορούν να βασιστούν μόνο στη γενετική χαρτογράφηση. Η συλλογική φωνή των ασθενών είναι ανεκτίμητη για να καταλάβουν ποιο υποσύνολο της νόσου χρειάζεται προτεραιότητα, ποιες εκφάνσεις έχουν πραγματική σημασία και πώς να σχεδιαστούν θεραπείες (όπως οι αναστολείς MEK για τα πλεγματοειδή νευροϊνώματα) που να ανταποκρίνονται σε αυτή την ετερογένεια αντί να την αγνοούν.
Οι έρευνες και τα αποτελέσματα αυτών από την ομάδα σας, η συνεργασία με τούς γενετιστές, τούς γιατρούς και το σύλλογο θα ανοίξει μία άλλη πόρτα ελπίδας για τούς ασθενείς;
Η νευροϊνωμάτωση δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί από μία ειδικότητα, ακριβώς επειδή το ίδιο γονίδιο εκφράζεται διαφορετικά σε δέρμα, νεύρα, οστά, μάτια, εγκέφαλο και ψυχική υγεία. Οι γενετιστές ταυτοποιούν τη μετάλλαξη και τα μοριακά μονοπάτια-στόχους (όπως η οδός RAS/MAPK).
Οι κλινικοί γιατροί μεταφράζουν αυτή τη γνώση σε παρακολούθηση και φροντίδα, εντοπίζοντας τι έχει πραγματική σημασία στην πορεία της νόσου.
Οι ερευνητές όπως εμείς σχεδιάζουν στοχευμένες μελέτες σε μοντέλα των βιοχημικών μονοπατιών που επηρεάζονται σε κάθε ιστό, την προσπάθεια κατανόησης της σχέσης γονοτύπου /φαινοτύπου, της φυσικής πορείας της ασθένειας και δοκιμές πιθανών ανακουφιστικών ή και θεραπευτικών φαρμάκων για τις διαφορετικές εκφάνσεις της ασθένειας.
Το πιο απτό αποτέλεσμα αυτής της αλυσίδας είναι οι αναστολείς MEK για πλεγματοειδή νευροϊνώματα, οι αναστολείς της ALK που ανακαλύψαμε στο εργαστήριο και άλλες σχετικές ανακαλύψεις που έπονται. Η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΚ θα ήταν αδύνατη χωρίς συνδυασμό βασικής έρευνας, γενετικής επιβεβαίωσης, κλινικής παρακολούθησης και στρατολόγησης ασθενών μέσω συλλόγων.
Οι σύλλογοι ασθενών δεν συγκεντρώνουν μόνο αρκετούς συμμετέχοντες, αλλά διασφαλίζουν ότι οι ερευνητικές προτεραιότητες αντανακλούν την πραγματική καθημερινότητα, και διοχετεύουν την επιστημονική πρόοδο πίσω στην κοινότητα.
Με άλλα λόγια, η ελπίδα δεν προκύπτει από ένα μεμονωμένο εύρημα, αλλά από το ότι αυτή η αλυσίδα συνεργασίας μετατρέπει σταδιακά μια εξαιρετικά ετερογενή και απρόβλεπτη νόσο σε κάτι πιο κατανοητό, παρακολουθήσιμο και ελπίζουμε σε ολοένα περισσότερες περιπτώσεις, θεραπεύσιμο.
Αν αυτή τη στιγμή μας διαβάζει μια οικογένεια που μόλις έμαθε τη διάγνωση νευροϊνωμάτωσης, ποιο είναι το μήνυμα που θέλετε να της στείλετε;
Πάρτε πρώτα μια ανάσα. Η αβεβαιότητα που συνοδεύει αυτή τη διάγνωση είναι συχνά πιο βαριά από οποιοδήποτε μεμονωμένο σύμπτωμα, και δεν χρειάζεται να υποθέσετε ότι σας περιμένει η πιο σοβαρή δυνατή εκδοχή της NF1. Το εύρος με το οποίο εκδηλώνεται αυτή η πάθηση είναι τεράστιο, και πολλοί άνθρωποι με NF1 ζουν πλήρη, υγιή ζωή με συμπτώματα που διαχειρίζονται με επιτυχία.
Δεν είστε μόνοι σε αυτό. Η NF1 είναι αρκετά σπάνια ώστε κανένας μεμονωμένος γιατρός να μην τα έχει δει όλα, αλλά αρκετά συχνή ώστε να υπάρχει κλινική γνώση και μια πραγματική κοινότητα έτοιμη να σας στηρίξει. Η επαφή με σύλλογο ασθενών δεν προσφέρει μόνο συναισθηματική στήριξη, αλλά σας δίνει πρόσβαση σε σύγχρονα πρωτόκολλα παρακολούθησης και νεότερες θεραπείες, όπως οι αναστολείς MEK, που δεν υπήρχαν πριν από μια δεκαετία.
Αυτό που έχει σημασία τώρα είναι η συστηματική παρακολούθηση: οφθαλμολογικές εξετάσεις, αναπτυξιακή αξιολόγηση, έλεγχος δέρματος και οστών, μέτρηση αρτηριακής πίεσης. Όταν εντοπίζονται έγκαιρα, οι περισσότερες επιπλοκές αντιμετωπίζονται.
Η συναισθηματική και κοινωνική διάσταση χρειάζεται εξίσου μεγάλη προσοχή. Οι μαθησιακές δυσκολίες, το άγχος ή η ανασφάλεια για ορατά σημάδια μπορούν να επηρεάσουν την καθημερινότητα εξίσου με τα σωματικά συμπτώματα. Ζητήστε ψυχολογική υποστήριξη, όχι μόνο από γιατρούς , αλλά και από συνασθενείς μέσω των συλλόγων.
Και τέλος, υπάρχει πραγματικός, ενεργός λόγος για ελπίδα. Αυτό το πεδίο εξελίσσεται συνεχώς. Οι θεραπείες βελτιώνονται, και η κοινότητα που εργάζεται για την NF1 είναι αφοσιωμένη, αναπτύσσεται, και εργάζεται για την καλυτέρευση των εκφάνσεων της ασθένειας.