Υπάρχουν εγκεφαλικά κύτταρα που αντιστέκονται στην άνοια – Οι επιστήμονες ξέρουν επιτέλους το γιατί
Ορισμένα εγκεφαλικά κύτταρα φαίνεται πως διαθέτουν ένα δικό τους, ισχυρό σύστημα άμυνας απέναντι στις τοξικές διεργασίες που συνδέονται με τη νόσο Αλτσχάιμερ και άλλες μορφές άνοιας. Σήμερα, οι επιστήμονες δηλώνουν ότι εντόπισαν την «ομάδα κυτταρικών επικίνδυνων παραγόντων» που επιτρέπει σε αυτούς τους νευρώνες να παραμένουν υγιείς, ακόμη και σε συνθήκες αυξημένου κινδύνου.
Η νέα μελέτη, που δημοσιεύεται στο περιοδικό Cell, φέρνει στο φως τους μοριακούς μηχανισμούς που καθορίζουν γιατί κάποιοι νευρώνες αντέχουν εκεί όπου άλλοι καταρρέουν.
Όταν η tau από «σύμμαχος» γίνεται απειλή
Οι νευροεκφυλιστικές νόσοι, όπως η άνοια, χαρακτηρίζονται από τη συσσώρευση παθολογικών πρωτεϊνών στον εγκέφαλο, οι οποίες οδηγούν τελικά στον θάνατο των νευρώνων. Ανάμεσα στους βασικούς ενόχους βρίσκεται η πρωτεΐνη tau, αν και δεν είναι εξ ορισμού επιβλαβής.
Στη φυσιολογική της μορφή, η tau σταθεροποιεί τις δομές των νευρώνων και διευκολύνει τη μεταφορά θρεπτικών συστατικών. Όταν όμως διπλωθεί λανθασμένα, σχηματίζει συσσωματώματα. Όσο μεγαλύτερη η συσσώρευση, τόσο πιο προχωρημένη θεωρείται η νευροεκφυλιστική διαδικασία.
Η «ανατροπή» της μελέτης: ανθρώπινοι νευρώνες με πραγματική μετάλλαξη
Ερευνητές από το UCLA Health και το UC San Francisco προχώρησαν σε μια εκτεταμένη γενετική διερεύνηση χρησιμοποιώντας έλεγχο βασισμένο στο CRISPR. Ανέλυσαν τη συσσώρευση tau σε νευρώνες που καλλιεργήθηκαν στο εργαστήριο και προήλθαν από ανθρώπινα βλαστοκύτταρα.
Η ιδιαιτερότητα; Οι νευρώνες αυτοί έφεραν την παθολογική μετάλλαξη MAPT V337M, η οποία συνδέεται άμεσα με αυξημένη συσσώρευση tau σε ένα επιβλαβές διαμορφωτικό σχήμα, γνωστό ως «πτυχή Αλτσχάιμερ».
«Αυτό που κάνει αυτή τη μελέτη ιδιαίτερα πολύτιμη είναι ότι χρησιμοποιήσαμε ανθρώπινους νευρώνες που φέρουν μια πραγματική μετάλλαξη που προκαλεί ασθένεια», δηλώνει ο Avi Samelson, επίκουρος καθηγητής νευρολογίας και βιολογικής χημείας στο UCLA Health και πρώτος συγγραφέας της μελέτης.
«Αυτά τα κύτταρα έχουν φυσικά διαφορές στην επεξεργασία της πρωτεΐνης tau, γεγονός που μας δίνει την πεποίθηση ότι οι μηχανισμοί που εντοπίσαμε είναι σχετικοί με τις ανθρώπινες ασθένειες».
«Χτενίζοντας» σχεδόν όλο το ανθρώπινο γονιδίωμα
Για πρώτη φορά, οι επιστήμονες εξέτασαν συστηματικά σχεδόν κάθε γονίδιο του ανθρώπινου γονιδιώματος ως προς τον ρόλο του στην ανθεκτικότητα των νευρώνων απέναντι στην tau.
«Είναι η πρώτη φορά που καταφέραμε να ελέγξουμε τους ανθρώπινους νευρώνες για γονίδια που καθορίζουν την ανθεκτικότητά τους στην πρωτεΐνη tau», σημειώνει ο Martin Kampmann, καθηγητής βιοχημείας και βιοφυσικής στο UC San Francisco και κύριος συγγραφέας της μελέτης.
Με τη βοήθεια του CRISPR, οι ερευνητές απενεργοποίησαν περίπου 20.000 γονίδια σε ανθρώπινους νευρώνες in vitro. Στόχος: να διαπιστώσουν πώς κάθε γονίδιο επηρεάζει τη συσσώρευση της τοξικής tau.
Το αποτέλεσμα ήταν εντυπωσιακό: περισσότερα από 1.000 γονίδια βρέθηκαν να εμπλέκονται στη διαδικασία σχηματισμού των επιβλαβών συσσωματωμάτων.
CRL5SOCS4: ο «μηχανισμός καθαρισμού» των νευρώνων
Ανάμεσα στους κρίσιμους παράγοντες, ξεχώρισε ένα σύμπλεγμα πρωτεϊνών με την ονομασία CRL5SOCS4. Το σύμπλεγμα αυτό φαίνεται να λειτουργεί ως αμυντικός μηχανισμός, σηματοδοτώντας τις προβληματικές tau με μια μοριακή «ετικέτα» που τις κατευθύνει προς καταστροφή από τα πρωτεασώματα, τα «συστήματα αποκομιδής απορριμμάτων» των κυττάρων.
Για να επιβεβαιώσουν ότι τα εργαστηριακά ευρήματα αντικατοπτρίζουν την πραγματικότητα, οι επιστήμονες ανέτρεξαν στον Άτλαντα Εγκεφάλου της Νόσου Αλτσχάιμερ στο Σιάτλ, μια εκτενή βάση δεδομένων από εγκεφαλικούς ιστούς ασθενών που απεβίωσαν με Αλτσχάιμερ.
Η ανάλυση έδειξε ότι τα εγκεφαλικά κύτταρα με υψηλότερη έκφραση του CRL5SOCS4 παρουσίαζαν μεγαλύτερη επιβιωσιμότητα.
Μιτοχόνδρια, οξειδωτικό στρες και «κολλώδης» tau
Η μελέτη αποκάλυψε και έναν ακόμη κρίσιμο παράγοντα: τη μιτοχονδριακή λειτουργία. Τα μιτοχόνδρια (οι «μονάδες παραγωγής ενέργειας» του κυττάρου) όταν δυσλειτουργούν, μπορούν να οδηγήσουν στη δημιουργία τοξικών θραυσμάτων tau.
Όταν οι ερευνητές κατέστρεψαν γονίδια που σχετίζονται με τη μιτοχονδριακή λειτουργία, παρατήρησαν την παραγωγή μικρών θραυσμάτων tau. Τα θραύσματα αυτά μοιάζουν εντυπωσιακά με έναν εξαιρετικά ακριβή βιοδείκτη που ανιχνεύεται στο αίμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με Αλτσχάιμερ.
Τα κύτταρα φαίνεται να παράγουν αυτό το θραύσμα ως απόκριση στο οξειδωτικό στρες, μια μορφή κυτταρικής καταπόνησης που αυξάνεται με τη γήρανση και τη νευροεκφύλιση. Η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων καθιστά έτσι την tau πιο «κολλώδη» και επιρρεπή σε συσσωμάτωση.
Από το εργαστήριο στη θεραπεία
Η μελέτη υπογραμμίζει τη δύναμη των σύγχρονων γενετικών ελέγχων στην αποκάλυψη άγνωστων μηχανισμών ασθενειών. Οι ερευνητές εντόπισαν νέες οδούς που ρυθμίζουν τα επίπεδα tau, αν και ο ακριβής τρόπος λειτουργίας τους παραμένει υπό διερεύνηση.
Σε θεραπευτικό επίπεδο, προτείνονται δύο βασικές κατευθύνσεις:
- Ενίσχυση της δραστικότητας του CRL5SOCS4, ώστε να απομακρύνονται πιο αποτελεσματικά οι πρωτεΐνες tau πριν συσσωματωθούν. Αυτό θα μπορούσε να επιτευχθεί με μόρια που ενισχύουν την αλληλεπίδραση μεταξύ CRL5SOCS4 και tau.
- Προστασία των πρωτεασωμάτων από το οξειδωτικό στρες, καθώς ένα «στρεσαρισμένο» πρωτεάσωμα δεν μπορεί να επεξεργαστεί σωστά τις παθολογικές πρωτεΐνες.
«Ίσως μια μελλοντική θεραπεία θα μπορούσε να ενισχύσει τον φυσικό μηχανισμό του σώματος για την αποφυγή της νευροεκφύλισης», επισημαίνει ο καθηγητής Kampmann.
Όπως συμβαίνει συχνά στη βιολογία, ο ανθρώπινος οργανισμός ίσως έχει ήδη αναπτύξει (μέσα από εξελικτική δοκιμή και λάθος) τα πιο αποτελεσματικά εργαλεία άμυνας. Το ζητούμενο πλέον είναι η επιστήμη να τα κατανοήσει και να τα αξιοποιήσει.