Μαθηματικά κατά του καρκίνου: Μοντέλο αποκαλύπτει γιατί ο καρκίνος επιστρέφει

Μια νέα μαθηματική μέθοδος που αναπτύχθηκε στη Νότια Κορέα φιλοδοξεί να απαντήσει σε ένα από τα πιο επίμονα ερωτήματα της σύγχρονης βιολογίας: γιατί γενετικά πανομοιότυπα κύτταρα συχνά συμπεριφέρονται με εντελώς διαφορετικό τρόπο.

Η απάντηση βρίσκεται στον λεγόμενο βιολογικό θόρυβο, τις τυχαίες μοριακές διακυμάνσεις που προκύπτουν καθώς οι πρωτεΐνες παράγονται, αποικοδομούνται και αλληλεπιδρούν μέσα στα ζωντανά κύτταρα. Αυτές οι διακυμάνσεις μπορούν να δημιουργήσουν σπάνια «ακραία» κύτταρα, τα οποία δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία ή αναπτύσσουν αντοχή στα φάρμακα, ακόμη και όταν η μέση συμπεριφορά ενός κυτταρικού πληθυσμού φαίνεται απολύτως ελεγχόμενη.

Το φαινόμενο αυτό συνδέεται άμεσα με την υποτροπή του καρκίνου μετά τη χημειοθεραπεία, αλλά και με την επιβίωση βακτηρίων παρά τη χορήγηση αντιβιοτικών.

Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Nature Communications.

Όταν ο έλεγχος των μέσων όρων δεν αρκεί

Παρότι η σύγχρονη βιολογία έχει καταφέρει να ρυθμίζει τα μέσα επίπεδα πρωτεϊνών σε κυτταρικούς πληθυσμούς, ο έλεγχος της απρόβλεπτης συμπεριφοράς των μεμονωμένων κυττάρων παραμένει άλυτο πρόβλημα.

Οι κλασικοί μηχανισμοί ανάδρασης μπορούν να σταθεροποιήσουν τον μέσο όρο, συχνά όμως ενισχύουν τη μεταβλητότητα σε επίπεδο ενός κυττάρου, επιδεινώνοντας τελικά το ίδιο το πρόβλημα που επιχειρούν να λύσουν.

Την πρόκληση αυτή περιγράφουν οι ερευνητές με μια απλή αναλογία: «Οι τυπικές μέθοδοι ελέγχου είναι σαν να ρυθμίζετε ένα ντους. Μπορεί να πετύχετε μέση θερμοκρασία 40°C, αλλά αν αυτή προκύπτει από εναλλαγές παγωμένου και βραστού νερού, το αποτέλεσμα παραμένει αφόρητο».

Στα βιολογικά συστήματα, αυτές οι ακραίες διακυμάνσεις είναι συχνά εκείνες που γεννούν κύτταρα ανθεκτικά στα φάρμακα.

Ο «Ελεγκτής Θορύβου» και η νέα προσέγγιση

Μια διεθνής ερευνητική ομάδα από τη Νότια Κορέα δηλώνει ότι ξεπέρασε αυτό το εμπόδιο με ένα νέο μαθηματικό πλαίσιο, γνωστό ως «Ελεγκτής Θορύβου».

Της ομάδας ηγούνται ο καθηγητής KIM Jae Kyoung από το KAIST και την Ομάδα Βιοϊατρικών Μαθηματικών του IBS, ο KIM Jinsu από το POSTECH και ο καθηγητής CHO Byung-Kwan από το KAIST.

Σε αντίθεση με τις συμβατικές προσεγγίσεις, ο «Ελεγκτής Θορύβου» δεν αντιμετωπίζει τον θόρυβο ως αναπόφευκτη παρενέργεια, αλλά τον στοχεύει άμεσα. Αντί να ανιχνεύει μόνο την αφθονία των πρωτεϊνών, δημιουργεί έναν βρόχο ανάδρασης που «μετρά» τον ίδιο τον θόρυβο, συγκεκριμένα τη δεύτερη στιγμή (διακύμανση) των επιπέδων πρωτεϊνών.

Ο μηχανισμός βασίζεται στον συνδυασμό του διμερισμού πρωτεϊνών, όπου δύο πρωτεΐνες συνδέονται μεταξύ τους, και μιας ενεργοποίησης που εξαρτάται από την αποικοδόμηση, διασπώντας ενεργά συγκεκριμένες πρωτεΐνες. Με αυτόν τον τρόπο, το κύτταρο αποκτά τη δυνατότητα να μετρά και να μετριάζει τον εσωτερικό του θόρυβο.

Ανθεκτική τέλεια προσαρμογή θορύβου

Το αποτέλεσμα αυτής της προσέγγισης είναι αυτό που οι ερευνητές αποκαλούν «Ανθεκτική Τέλεια Προσαρμογή Θορύβου». Σε αυτό το καθεστώς, τόσο το μέσο επίπεδο πρωτεΐνης όσο και το εύρος των στοχαστικών διακυμάνσεων παραμένουν σταθερά, ακόμη και όταν οι συνθήκες αλλάζουν.

Το μαθηματικό μοντέλο δείχνει ότι ο θόρυβος μπορεί να μειωθεί μέχρι ένα θεμελιώδες φυσικό όριο, που καθορίζεται από τις στοχαστικές μοριακές διεργασίες και χαρακτηρίζεται από παράγοντα Fano ίσο με 1.

Από τη θεωρία στις προσομοιώσεις

Για να ελέγξουν την πρακτική εφαρμογή της ιδέας, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν προσομοιώσεις υπολογιστή στο σύστημα επιδιόρθωσης DNA του βακτηρίου E. coli.

Σε τυπικές συνθήκες, περίπου το 20% των βακτηρίων αποτύγχαναν να ενεργοποιήσουν την επιδιόρθωση του DNA λόγω εσωτερικού θορύβου, γεγονός που οδηγούσε σε κυτταρικό θάνατο. Με την εφαρμογή του «Ελεγκτή Θορύβου», το ποσοστό αυτό μειώθηκε στο 7%, καθώς το σύστημα συγχρονίστηκε καλύτερα με τη συνολική κυτταρική συμπεριφορά.

Σύμφωνα με τους ερευνητές, αυτό δείχνει ότι ο μαθηματικός έλεγχος θα μπορούσε θεωρητικά να «εξαναγκάσει» ανθεκτικά ή ανενεργά κύτταρα να ευθυγραμμιστούν με τον υπόλοιπο πληθυσμό, εξαλείφοντας τις ακραίες τιμές που συχνά υπονομεύουν τις θεραπείες.

Δηλώσεις και προοπτικές

«Η έρευνα αυτή δείχνει ότι ο κυτταρικός θόρυβος (που συχνά αποδίδεται στην τύχη ή θεωρείται αναπόφευκτος) μπορεί να ενταχθεί στο πεδίο του ακριβούς μαθηματικού ελέγχου», δήλωσε ο καθηγητής KIM Jae Kyoung. «Αναμένουμε ότι η τεχνολογία αυτή θα διαδραματίσει βασικό ρόλο στην ανάπτυξη “έξυπνων” μικροβίων και στην υπέρβαση της αντοχής στα φάρμακα στη θεραπεία του καρκίνου».

Από την πλευρά του, ο καθηγητής KIM Jinsu τόνισε: «Το επίτευγμα αυτό αναδεικνύει τη δύναμη της μαθηματικής μοντελοποίησης, η οποία ξεκινώντας από θεωρητικές εξισώσεις μπορεί να οδηγήσει στον σχεδιασμό μηχανισμών που λύνουν θεμελιώδη βιολογικά προβλήματα».

Η στροφή προς τον έλεγχο ακριβείας

Οι ερευνητές επισημαίνουν ότι η μελέτη σηματοδοτεί μια μετατόπιση από τη ρύθμιση σε επίπεδο πληθυσμού προς τον πραγματικό έλεγχο ακριβείας σε επίπεδο μεμονωμένου κυττάρου, σε στοχαστικά βιολογικά συστήματα.

Οι επιπτώσεις εκτείνονται από τη θεραπεία του καρκίνου και τη συνθετική βιολογία έως τη μικροβιακή μηχανική.