7 φάρμακα που επηρεάζουν το μικροβίωμα του εντέρου

Μία εκτεταμένη εργαστηριακή και επιδημιολογική ανάλυση που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό mSystems της Αμερικανικής Εταιρείας Μικροβιολογίας δείχνει ότι η επίδραση κοινών συνταγογραφούμενων φαρμάκων στη σύνθεση του εντερικού μικροβιώματος δεν περιορίζεται σε βραχυπρόθεσμες μεταβολές: για πολλές κατηγορίες φαρμάκων οι αλλαγές παραμένουν ανιχνεύσιμες για χρόνια μετά τη διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής.

Πλαίσιο και στόχος της μελέτης

Η έρευνα επιχειρεί να χαρτογραφήσει τη σχέση ανάμεσα στη μακροχρόνια φαρμακευτική αγωγή και στη διαμόρφωση του εντερικού μικροβιώματος σε ένα μεγάλο δείγμα ενηλίκων πληθυσμού. Το υπόβαθρο είναι το ακόλουθο: το μικροβίωμα του εντέρου (το οικοσύστημα βακτηρίων, μυκήτων και άλλων μικροοργανισμών) παίζει κρίσιμο ρόλο σε πεπτικές, ανοσολογικές και μεταβολικές λειτουργίες. Ενώ ο αντίκτυπος των αντιβιοτικών στο μικροβίωμα είναι καλά τεκμηριωμένος, λιγότερο γνωστό ήταν με ποιον τρόπο και για πόσο χρόνο επιδρούν μη-αντιβιοτικά φάρμακα (π.χ. αντικαταθλιπτικά, καρδιαγγειακά σκευάσματα) στη μικροβιακή κοινότητα του εντέρου. Η μελέτη επιχειρεί να απαντήσει σε αυτό το κενό, αξιολογώντας τόσο την άμεση όσο και τη μακροχρόνια επίδραση πολλών διαφορετικών φαρμάκων.

Δείγμα, δεδομένα και μεθοδολογία — Αναλυτική περιγραφή

Οι ερευνητές αξιοποίησαν δεδομένα από 2.509 ενήλικες που συμμετείχαν στην εσθονική ομάδα μικροβιώματος, ένα τμήμα της Εσθονικής Βιοτράπεζας, που περιλαμβάνει δείγματα και ηλεκτρονικά ιατρικά αρχεία αιτούντων. Οι ηλικίες των συμμετεχόντων κυμαίνονταν από 23 έως 89 έτη, προσφέροντας ευρύ φάσμα ηλικιακών ομάδων για ανάλυση.

Κάθε συμμετέχων παρείχε:

• δείγμα κοπράνων (πρωτογενές δείγμα),
• δείγμα αίματος,
• επιχρίσματα από το βλεννογόνο του στόματος (μάγουλο).

Για τη γονιδιωματική ανάλυση του μικροβιώματος χρησιμοποιήθηκε shotgun metagenomics sequencing, μία μέθοδος που επιτρέπει την ποσοτική και λειτουργική χαρτογράφηση της μικροβιακής σύνθεσης, καθώς και την εκτίμηση του μικροβιακού πλούτου και της ποικιλότητας. Σε υποσύνολο 328 ατόμων, ελήφθη και δεύτερο δείγμα κοπράνων μετά από μέσο διάστημα παρακολούθησης 4,4 ετών, γεγονός που επέτρεψε την αξιολόγηση μακροπρόθεσμων μεταβολών στο ίδιο άτομο.

Παράλληλα, οι ερευνητές συνέδεσαν τα μοριακά δεδομένα με ηλεκτρονικά αρχεία συνταγογράφησης, κατέγραψαν ποιες ουσίες είχαν ληφθεί κατά το χρόνο δειγματοληψίας και ποια είχαν χορηγηθεί εντός των προηγούμενων 5 ετών. Συγκεκριμένα:

• 433 διαφορετικά συνταγογραφούμενα φάρμακα ήταν σε χρήση κατά την πρώτη δειγματοληψία,
• 507 διαφορετικά φάρμακα είχαν καταγραφεί στα αρχεία ως χρησιμοποιημένα τα προηγούμενα 5 χρόνια.

Σημειώνεται ότι, για να αποφευχθεί η άμεση αλλοίωση των αποτελεσμάτων από πρόσφατη λήψη αντιβιοτικών, αποκλείστηκαν από την πρώτη φάση όσοι είχαν λάβει αντιβιοτικά εντός 90 ημερών από τη συλλογή του πρωταρχικού δείγματος. Ωστόσο, στο δεύτερο δείγμα αξιολογήθηκε και η επίδραση των αντιβιοτικών.

Κύρια ευρήματα — Ποια φάρμακα επηρεάζουν το μικροβίωμα και πόσο

Από τις 186 ξεχωριστές ουσίες που αξιολογήθηκαν αναλυτικά:

• οι 167 έδειξαν κάποια επίδραση στη μικροβιακή σύνθεση,
• οι 78 παρουσίασαν μετρήσιμες, μακροπρόθεσμες επιδράσεις στη σύνθεση του μικροβιώματος (δηλαδή αλλαγές που παρέμειναν ανιχνεύσιμες μετά μήνες ή χρόνια).

Οι κατηγορίες φαρμάκων που συσχετίστηκαν με μετρήσιμες μεταβολές ήταν, ενδεικτικά:

• Αντιβιοτικά (αναμενόμενα, αλλά επιβεβαιωμένα και ως παράγοντας μακροχρόνιας διαταραχής),
• Αντικαταθλιπτικά,
• Αντιψυχωσικά,
• Βήτα-αναστολείς (βιοχημικά και κλινικά χρησιμοποιούμενοι για καρδιαγγειακές παθήσεις),
• Διγουανίδες (με πιο γνωστή τη μετφορμίνη),
• Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs),
• Βενζοδιαζεπίνες.

Ένταση και διάρκεια των επιδράσεων

Δύο παρατηρήσεις ξεχωρίζουν:

• Συσσωρευτική επίδραση: όσο περισσότερες διαφορετικές φαρμακευτικές αγωγές λάμβανε ένα άτομο και όσο μεγαλύτερη ήταν η συνολική διάρκεια χρήσης, τόσο πιο έντονη ήταν και η διαταραχή στο μικροβίωμα. Σε πρακτικούς όρους, πολυφαρμακία και μακροχρόνια θεραπεία σχετίζονται με μεγαλύτερες μεταβολές.
• Διαφορές εντός της ίδιας κατηγορίας: φάρμακα της ίδιας κατηγορίας μπορούν να έχουν πολύ διαφορετικό αποτύπωμα. Παράδειγμα: στην κατηγορία των βενζοδιαζεπινών, η αλπραζολάμη προκάλεσε ευρύτερες μεταβολές από ό,τι η διαζεπάμη, ένα εύρημα που οι συγγραφείς επισημαίνουν ως υπόδειξη ότι όταν δύο σκευάσματα έχουν συγκρίσιμη κλινική αποτελεσματικότητα, η επιλογή θα μπορούσε να λαμβάνει υπόψη και τον μικροβιακό αντίκτυπο.

Οι βενζοδιαζεπίνες αναφέρθηκαν ως η ομάδα με το μεγαλύτερο αρνητικό αντίκτυπο στο μικροβίωμα ανάμεσα στα μεμονωμένα σκευάσματα που αξιολογήθηκαν.

Ερμηνεία: Πώς και γιατί αλλάζει το μικροβίωμα

Η μελέτη και οι σχολιασμοί ειδικών δείχνουν ότι οι μηχανισμοί είναι πολλαπλοί και ποικίλουν ανάλογα με την κατηγορία φαρμάκου:

• Απευθείας μικροβιοκτόνος δράση: τα αντιβιοτικά εξοντώνουν τόσο παθογόνα όσο και ωφέλιμα βακτήρια, μειώνοντας τον μικροβιακό πλούτο και την ποικιλότητα.
• Αλλαγές στο περιβάλλον του εντέρου: φάρμακα όπως οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs) μειώνουν το γαστρικό οξύ, που αποτελεί φυσικό εμπόδιο στην ανάπτυξη ορισμένων βακτηρίων. Αυτή η μεταβολή του όξινου περιβάλλοντος επιτρέπει σε διαφορετικά μικρόβια να εγκατασταθούν και να ανθήσουν.
• Αλλαγές στην κινητικότητα του εντέρου: όπως εξηγεί ο Δρ. Babak Firoozi, γαστρεντερολόγος στο Ιατρικό Κέντρο MemorialCare Orange Coast στο Fountain Valley της Καλιφόρνια, υποστήριξε ότι φάρμακα που επηρεάζουν το κεντρικό νευρικό σύστημα (π.χ. αντικαταθλιπτικά, βενζοδιαζεπίνες, βήτα-αναστολείς) μπορούν να τροποποιήσουν την εντερική κινητικότητα, επιβραδύνοντας ή επιταχύνοντας τη διέλευση του εντερικού περιεχομένου και αυτό με τη σειρά του μεταβάλλει τα μικροβιακά οικοσυστήματα.
• Δευτερογενείς συμπεριφορικές επιπτώσεις: οι αλλαγές στην όρεξη, στη διατροφική συμπεριφορά ή στις συνήθειες (π.χ. άσκηση, ύπνος) που οφείλονται σε ορισμένα φάρμακα μπορούν έμμεσα να τροποποιήσουν το μικροβίωμα, δεδομένου του ισχυρού δεσμού διατροφής – μικροβιώματος.

Οι ερευνητές υπενθυμίζουν ότι το μικροβίωμα είναι ένα ευαίσθητο, αλλά και ανθεκτικό, οικοσύστημα. Κάποιες αλλαγές αποκαθίστανται ενώ άλλες μπορεί να αφήσουν μόνιμο «δακτυλικό αποτύπωμα».

Περιορισμοί της μελέτης — Γιατί χρειάζεται προσοχή στην ερμηνεία

Οι συγγραφείς της μελέτης και ανεξάρτητοι κλινικοί επιστήμονες τονίζουν σημαντικούς περιορισμούς που καθορίζουν το πόσο γενικεύσιμα είναι τα ευρήματα:

• Παρατηρητική (μη ελεγχόμενη) σχεδίαση: η μελέτη βασίζεται σε δεδομένα παρατήρησης (όχι σε τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή) οπότε δεν μπορεί να αποδειχθεί με ασφάλεια αιτιώδης σύνδεση. Υπάρχουν πολλαπλές συγχυτικές μεταβλητές (π.χ. διατροφή, περιβάλλον, κοινωνικοοικονομικοί παράγοντες, συννοσηρότητες) που μπορεί να εξηγούν μέρος των παρατηρούμενων διαφορών.
• Ετερογένεια σκευασμάτων και δόσεων: ακόμη και όταν δύο ασθενείς δηλώνουν «ίδιο» φάρμακο, διαφορές σε δόση, διάρκεια, συμμόρφωση και συνταγογράφηση επηρεάζουν το αποτέλεσμα. Η μελέτη αναφέρει κατηγορίες και μεμονωμένα σκευάσματα, αλλά οι ακριβείς δοσολογικές πληροφορίες και η συμμόρφωση δεν μπορούν πάντα να ελεγχθούν από ιατρικά αρχεία.
• Πολυφαρμακία: πολλοί συμμετέχοντες λάμβαναν περισσότερα από ένα φάρμακα. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων μπορεί να ενισχύουν ή να μεταβάλλουν την επίδραση.
• Περιορισμένη αιτιολόγηση των επιπτώσεων στην κλινική έκβαση: ενώ η δυσβίωση συνδέεται με πολλές παθήσεις, η μελέτη δεν αποδεικνύει ότι οι φαρμακο-προκληθείσες αλλαγές στο μικροβίωμα προκαλούν ασθένεια σε αυτούς τους πληθυσμούς. Αυτό απαιτεί στοχευμένες μελέτες αιτιότητας.

Ο Δρ. Firoozi συνοψίζει: «Η μεθοδολογία ήταν ισχυρή και συνέδεσε πειστικά τις αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου με τη χρήση φαρμάκων, αλλά αυτή δεν ήταν μια ελεγχόμενη δοκιμή. Υπάρχουν πάρα πολλές μεταβλητές που δεν μπορούν να ληφθούν υπόψη, όπως περιβαλλοντικοί παράγοντες, διατροφή, γεωγραφική θέση».

Κλινικές και δημόσιες συνέπειες — Τι σημαίνουν τα ευρήματα για γιατρούς και ασθενείς

Οι συγγραφείς και οι συντελεστές της μελέτης προτείνουν μια προσέγγιση που ενσωματώνει την επίδραση στο μικροβίωμα στις θεραπευτικές αποφάσεις:

• Επιλογή φαρμάκων με βάση το «μικροβιακό αποτύπωμα»: εάν δύο σκευάσματα έχουν συγκρίσιμη κλινική αποτελεσματικότητα, ο ιατρός μπορεί να προτιμήσει εκείνο που έχει μικρότερο δυσμενές αντίκτυπο στο μικροβίωμα. Η Dr. Elin Org, συν-συγγραφέας μελέτης, επικεφαλής της Ομάδας Έρευνας Μικροβιώματος στο Πανεπιστήμιο του Tartu, σημειώνει: «Εάν δύο φάρμακα λειτουργούν εξίσου καλά, οι γιατροί μπορούν να επιλέξουν αυτό που έχει μικρότερο αντίκτυπο στο μικροβίωμα του εντέρου».
• Επανεξέταση μακροχρόνιων θεραπειών: ειδικά για PPIs και βενζοδιαζεπίνες, οι ερευνητές και κλινικοί συστήνουν τακτική αναθεώρηση της ανάγκης συνέχισης της αγωγής. Ο Δρ. Firoozi προτείνει ότι για τα PPIs «η ανάγκη συνέχισης της φαρμακευτικής αγωγής θα πρέπει να συζητείται τουλάχιστον κάθε 2 μήνες».
• Περιορισμός μακροχρόνιας χρήσης βενζοδιαζεπινών: πέρα από τα γνωστά ρίσκα εξάρτησης και γνωστικής επιβάρυνσης, η πιθανότητα μακροχρόνιας βλάβης του μικροβιώματος αποτελεί επιπλέον λόγο για ελαχιστοποίηση της συνεχιζόμενης χρήσης.
• Ενσωμάτωση διατροφικών παρεμβάσεων: η προαγωγή διαιτών πλούσιων σε φυτικές ίνες και πτωχών σε επεξεργασμένα τρόφιμα, ο περιορισμός κόκκινου και επεξεργασμένου κρέατος και η σωματική άσκηση προτείνονται ως μέτρα που ενισχύουν την ανθεκτικότητα του μικροβιώματος.

Συγκεκριμένες πρακτικές συστάσεις (όπως τις προτείνει ο Δρ. Firoozi)

• Να ακολουθούνται οι οδηγίες για τη λήψη φαρμάκων και να μη διακόπτονται αυθαίρετα θεραπείες χωρίς ιατρική συμβουλή.
• Η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών πρέπει να αποφεύγεται όπου είναι δυνατόν, λόγω κινδύνου εξάρτησης και γνωστικής παρακμής.
• Η ανάγκη συνέχισης PPI αγωγής να επανεξετάζεται τακτικά (π.χ. ανά 2 μήνες) και να επιχειρούνται προσπάθειες διακοπής όταν αυτό είναι ασφαλές.
• Υιοθέτηση δίαιτας πλούσιας σε φυτικές ίνες και συστηματική άσκηση για την υποστήριξη της υγείας του εντέρου.

Τι απομένει να απαντηθεί — Προτάσεις για μελλοντική έρευνα

Η μελέτη ανοίγει πολλά ερευνητικά ερωτήματα που χρήζουν επιβεβαίωσης και βάθους:

• Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) για να διαπιστωθεί η αιτιακή σχέση μεταξύ συγκεκριμένων φαρμάκων και των παρατηρούμενων αλλαγών στο μικροβίωμα.
• Μακροχρόνιες κλινικές μελέτες που να συνδέουν τις φαρμακοεπαγόμενες μικροβιακές αλλαγές με κλινικές εκβάσεις (π.χ. ανάπτυξη μεταβολικών νόσων, IBD, νευρογνωστικών διαταραχών).
• Συστηματική αξιολόγηση διαφορετικών σκευασμάτων εντός της ίδιας κατηγορίας για να εντοπιστούν αυτά με ελάχιστο μικροβιακό αντίκτυπο.
• Μηχανιστικές μελέτες σε μοντέλα και σε ανθρώπους για να αποσαφηνιστούν οι βιολογικοί μηχανισμοί (π.χ. αλλαγές σε μεταβολίτες, ανοσολογική διαμεσολάβηση).

Συμπερασματικά

Η μελέτη που παρουσιάζεται στο mSystems προσθέτει σημαντική γνώση στην κατανόηση του τρόπου με τον οποίο κοινά φαρμακευτικά σχήματα επηρεάζουν το εντερικό μικροβίωμα, όχι μόνο βραχυπρόθεσμα, αλλά πολλές φορές με επιπτώσεις ανιχνεύσιμες σε ετήσια κλίμακα. Οι κλινικές επιπτώσεις αυτών των αλλαγών δεν είναι ακόμη πλήρως καθορισμένες, αλλά τα ευρήματα ενισχύουν την ανάγκη για προσεκτική, εξατομικευμένη συνταγογράφηση και για ενσωμάτωση του μικροβιώματος ως παράγοντα που θα λαμβάνεται υπόψη στις θεραπευτικές αποφάσεις του μέλλοντος.